Acción y mecanismo

– [ANTILEPROSO]. Clofazimina es bacteriostático y débilmente bactericida sobre el Mycobacterium leprae (M.leprae, bacilo de Hansen). No se conoce totalmente su mecanismo de acción sobre la bacteria. Clofazimina aparece unirse principalmente al ADN micobacterial e inhibe su crecimiento y la replicación de la micobacteria.
No existe resistencia cruzada entre la clofamizina y la dapsona y la rifampicina, probablemente porque la clofazimina tiene distinto mecanismo de acción. Sólo se han comunicado casos aislados de M.leprae resistente a clofazimina.
En pacientes con lepra lepromatosa, el efecto antibacteriano global de clofazimina es comparable al de dapsona. Sin embargo, el inicio de la actividad antibacteriana sólo puede demostrarse tras aproximadamente 50 días de tratamiento.
La clofazimina también presenta un efecto antiinflamatorio, que puede contribuir a la eficacia de clofazimina controlando las reacciones ENL.
La terapia multifarmacológica (MDT) debe utilizarse para impedir que aparezcan cepas resistentes a M. leprae.

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe con relativa lentitud. La biodisponibilidad de la suspensión micronizada en una base de aceite y cera es de hasta 70 % tras una dosis de 100 mg, y decrece con dosis más altas. Las Cmax se alcanzan entre 8-12 h después de una dosis oral única.
Alimentos: los alimentos incrementan la biodisponibilidad en términos de AUC en el 60 %, y tiende a acelerar la magnitud de la absorción. Cuando la clofazimina se toma con el estómago vacío, la concentración plástica máxima es aproximadamente un 20 % más baja.
Después de administración repetida de clofazimina a pacientes con lepra, a dosis diarias de 50 y 100 mg, después de 42 días consecutivos se midieron concentraciones matinales medias de 580 pmol/g y 910 pmol/g, respectivamente. Durante este período de tiempo no se alcanzaron las concentraciones en estado estacionario.
– Distribución: Es muy lipófila y se acumula principalmente en el tejido adiposo y en macrófagos del sistema reticuloendotelial. Tras tratamiento a largo plazo, se ha detectado clofazimina en los siguientes órganos, tejidos y fluidos corporales: grasa subcutánea, nódulos linfáticos mesentéricos, bilis y vesícula biliar, suprarrenales, bazo, intestino delgado, hígado, tejido muscular, huesos y piel, pero nunca en el cerebro. No parece que la clofazimina atraviese la barrera hemato-encefálica intacta.
Atraviesa la barrera placentaria y pasa a leche materna en suficiente cantidad para colorear la leche.
– Metabolismo: Tres metabolitos, dos glucurónidos han sido identificados en la orina.
– Eliminación: Se elimina lentamente del plasma. La clofazimina inalterada se excreta por vía biliar principalmente en las heces. Durante 3 días un promedio del 35 % de la dosis se recupera. No más del 0,4 % de la dosis se encuentra en la orina como clofazimina inalterada después de 24 horas. Los metabolitos urinarios suponen aproximadamente un 0,6 % de la dosis diaria.
La semivida de eliminación media de la sustancia inalterada, tras una dosis de 200 mg en voluntarios sanos es de 6-14 días. Después de administración repetida a pacientes con lepra de 50 y 100 mg diarios, la semivida de eliminación fue de aproximadamente 25 días.

Indicaciones

– [LEPRA]: Tratamiento de formas de lepra multibacilar (asociado a dapsona y rifampicina): lepromatosa, borderline lepromatosa, mid-borderline.
– Tratamiento de la reacción leprosa de tipo 2: eritema nudoso leproso.

Posología

Adultos, oral:
* Lepra multibacilar – lepromaosa o indeterminada- (regimen de 3 medicamentos, durante 12 meses):
Dapsona 100 mg/día (50 mg/día ó 1-2 mg/kg/día en adultos con peso <35 kg)+ rifampicina 600 mg una vez al mes (450 mg en adultos con peso <35 kg)+Clofazimina 300 mg una vez al mes y 50 mg/día, durante 12 meses.
* Tratamiento del eritema nudoso leproso (ENL): Tratamiento con clofazimina y corticosteroides: Está indicado en casos de ENL severo que no responda satisfactoriamente a los corticoides o donde el riesgo de toxicidad con corticoides es alto.
1. Si está con el tramiento antileprostático, continuar con el tratamiento estándar MDT.
2. Usar analgésicos para controlar la fiebre y el dolor.
3. Usar el tratamiento estándar con prednisolona (máximo 1 mg/Kg/día)
4. Comenzar con clofazimina 100 mg/8 h durante un máximo de 12 semanas.
5. Completar el curso estándar de prednisolona. Continuar con clofazimina (100 mg/12 h durante 12 semanas, después 100 mg/24 h durante 12-24 semanas).
Tratamiento con clofazimina sóla: En de ENL severo cuando el uso de corticosteroides está contraindicado.
1. Si está con el tramiento antileprostático, continuar con el tratamiento estándar MDT.
2. Usar analgésicos para controlar la fiebre y el dolor.
3. Comenzar con clofazimina 100 mg/8 h durante un máximo de 12 semanas
4. Reducir la dosis de clofazimina a 100 mg/12 h durante 12 semanas, después 100 mg/24 durante 12-24 semanas.
– Niños: La seguridad y eficacia no han sido establecidas en niños menores de 12 años.
– Ancianos: dosis similares a las de adultos.
– Normas para la correcta administración: Ingerir las cápsulas enteras durante las comidas o con leche.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL]: se aconseja vigilancia clínica.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: No es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– Si es posible, los enfermos de lepra que padezcan [DOLOR ABDOMINAL] y [DIARREA], no deberán tratarse con clofazimina. Si el tratamiento es necesario, estos pacientes deberán mantenerse bajo control médico.
– Después de la administración prolongada de altas dosis, clofazimina puede acumularse en los tejidos, p. ej., en la pared del intestino delgado, y precipitar. Se puede desarrollar una enteropatía si los cristales se depositan en lámina propia de la mucosa yeyunal y nódulos linfáticos mesentéricos, produciendo algunas veces obstrucción intestinal. Si durante el tratamiento se desarrollan síntomas gastrointestinales, la dosis debería reducirse o prolongarse el intervalo entre dosis. Los síntomas pueden remitir lentamente al retirar el fármaco.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene glicerol. Dosis superiores a 10 g de glicerol puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

Advertencias/consejos

– Nunca deberá utilizarse este medicamentos en régimen de monoterapia para el tratamiento de la lepra. La terapia multifarmacológica es necesaria para prevenir la emergencia de resistencia al fármaco.
– Vigilar posibles signos de depresión y/o alteraciones gastrointestinales. La coloración de la piel debida a este medicamento puede causar depresión (se han comunicado dos casos de depresión con suicidio). Los pacientes deben ser advertidos que puede causar coloración de la conjuntiva, fluido lacrimal, sudor, esputo, orina, heces, secreciones nasales, semen, leche, y coloración rojiza a marrón oscura de la piel. El paciente también debería ser informado que, aunque esta coloración de la piel sea reversible, puede tardar algunos meses o años en desaparecer después de finalizar el tratamiento.
– A veces ha producido alteraciones gastrointestinales graves. En el caso de vómitos o diarrea persistentes, el paciente debería ser hospitalizado.
– Se debe evitar la exposición prolongada al sol sin la protección adecuada.
– Se aconseja seguir las recomendaciones de la OMS para el tratamiento de la lepra.

Interacciones

– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína. No se conoce el mecanismo.
– Dapsona: hay algún estudio en pacientes con eritema nudoso leproso, en los que se ha registrado inhibición de la acción antiinflamatoria de clofazimina, por antagonismo de sus acciones a nivel de neutrófilos en el área inflamada.
– Isoniazida: En pacientes tratados con dosis elevadas de clofazimina (300 mg diarios) e isoniazida (300 mg diarios), se detectaron elevadas concentraciones de clofazimina en plasma y orina, aunque las concentraciones halladas en piel fueron menores.

Análisis clínicos

Raras: niveles de glucemia elevados.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en conejos y ratas no han registrado efectos teratogénos, no obstante en ratones se observó retraso de la osificación craneal fetal, aumento de la incidencia de abortos y disminución de la supervivencia neonatal. La clofazimina atraviesa la placenta humana y se ha observado coloración de la piel de los recién nacidos.
No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante se ha utilizado en casos aislados sin evidencias de efectos teratógenos. Se ha observado pigmentación anormal de la piel de neonatos cuyas madres fueron tratadas con clofazimina, efecto que gradualmente desaparece durante el primer año de vida. También hay evidencias de que la excreción de estrogénos puede estar disminuida en embarazadas en tratamiento con clofazimina. La experiencia en el embarazo es limitada. Aún cuando el tratamiento debería evitarse en la medida de lo posible durante el primer trimestre del embarazo, éste no deberá interrumpirse ya que la enfermedad suele agravarse durante el embarazo.

Lactancia

Este medicamento es excretado con la leche materna. La clofazimina puede provocar pigmentación de la leche y rubicundez en el niño, por lo que se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia no han sido establecidas en niños menores de 12 años. Uso no recomendado en menores de 12 años de edad.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, aunque deberá tenerse en cuenta una posible insuficiencia hepática y/o renal. Uso aceptado.

Efectos sobre la conducción

Se ha comunicado disminución de la visión, cansancio y cefaleas. Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deberán conducir vehículos ó manejar maquinaria.

Reacciones adversas

– Piel y anejos: (>10%): [TRASTORNOS DE LA PIGMENTACION]: despigmentación de la piel, coloración entre rojiza y marrón oscura de la piel y de las lesiones leprosas, principalmente en las zonas expuestas a la luz en pacientes de tez clara, y cambios en la coloración del cabello (en el 75-100 % de pacientes). Esta coloración es reversible, aunque en el caso de la piel puede tardar en desaparecer algunos meses al finalizar el tratamiento. [ICTIOSIS] y [SEQUEDAD DE PIEL]. Ocasionales: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO]. Raras: [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [ACNE].
– Gastrointestinal: (>10%): [NAUSEAS], [VOMITOS] (en algún caso ha necesitado la hospitalización), [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA] (en 40-50 % de pacientes). Raras: [ANOREXIA], enteropatía eosinofílica. Casos aislados: [OBSTRUCCION INTESTINAL].
– Ojos: Frecuentes a ocasionales: cambios de coloración de la conjuntiva, córnea y fluido lacrimal. Ocasionales: [SEQUEDAD DE OJOS] e [IRRITACION OCULAR]. Disminución de la visión. Raras: pigmentación de la mácula. Líneas pigmentadas oscuras en el subepitelio corneal debidas a depósitos de cristal, reversible después de discontinuar el tratamiento.
– Sistema Nervioso Central: Raras: [CEFALEA], [ASTENIA]. Casos aislados: depresión debido a la coloración de la piel.
– Generales: Frecuentes: cambios de coloración de fluidos corporales y secreciones, p.ej. sudor, esputo, orina, heces. Ocasionales: [PERDIDA DE PESO]. Casos aislados: infarto de bazo, [LINFADENOPATIA].
– Metabólicos: Rara vez, [HIPERGLUCEMIA].

Sobredosis

– Síntomas: No se han comunicado casos de intoxicación.
– Tratamiento: Proceder a vaciado gástrico provocando el vómito ó realizando un lavado gástrico y tratamiento sintomático.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2007.