Acción y mecanismo

Enzima del tracto alimentario y del metabolismo. La laronidasa purificada es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 83 kD y se compone de 628 aminoácidos después de la excisión de la terminación N. La molécula contiene 6 posiciones de modificación de oligosacáridos unidos a N.
La mucopolisacaridosis I es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada por deficiencia de alfa-l-iduronidasa, una hidrolasa lisosómica que cataliza la hidrólisis de los resifuos alfa-l-idurónicos terminales del dermatán sulfato y heparán sulfato. La reducción o ausencia de la actividad de esta enzima produce acumulación de glucosaminoglucanos, dermatán sulfato y heparán sulfato en muchos tipos de células y tejidos. Esta situación puede llegar a producir hepatomegalia, rigidez de las articulaciones, enfermedad pulmonar restrictiva, obstrucción de las vías respiratorias superiores, enfermedad ocular y manifestaciones neurológicas.
La terapia de reemplazo pretende reestablecer un nivel suficiente de actividad enzimática para hidrolizar e l sustrato acumulado y evitar su acumulación. Después de la perfusión iv, la laronidasa se elimina rápidamente de la circulación y es absorbida por las células en los lisosomas, lo más probablemente a través de los receptores manosa-6-fosfato.

Farmacocinética

Vía iv:
Después de la administración iv de laronidasa con un tiempo de infusión de 240 min y con una dosis de 100 UI/kg, se determinaron las siguientes propiedades farmacocinéticas en las semanas 1, 12 y 26::
– Cmax (U/ml): 0,197 +- 0,052 (sem 1); 0,21 +- 0,079 (sem 12) y 0,302 +- 0,089 (sem 26).
– AUC (h*U/ml): 0,930 +- 0,214 (sem 1); 0,913 +- 0,445 (sem 12) y 1,191 +- 0,451 (sem 26).
– Cl (ml/min/kg): 1,96 +- 0,495 (sem 1); 2,31 +- 1,13 (sem 12) y 1,68 +- 0,763 (sem 26).
– Vz (l/kg): 0,604 +- 0,172 (sem 1); 0,307 +- 0,143 (sem 12) y 0,239 +- 0,128 (sem 26).
– Vss (l/kg): 0,440 +- 0,125 (sem 1); 0,252 +- 0,079 (sem 12) y 0,217 +- 0,081 (sem 26).
– t1/2 (h): 3,61 +- 0,894 (sem 1); 2,02 +- 1,26 (sem 12) y 1,94 +- 1,09 (sem 26).
La Cmax monstró un aumento con el tiempo. El volumen de distribución disminuyó con el tratamiento continuado, posiblemente en relación con la formación de anticuerpos y/o disminución del volumen del hígado.
La laronidasa es una proteína por lo que se espera que se degrade metabólicmanete mediante hidrólisis péptida. Consecuentemente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la laronidasa de forma clínicamente significativa. La eliminación renal se considera una vía de aclaramiento de menor importancia.

Indicaciones

– [MUCOPOLISACARIDOSIS I] (MPS 1; deficiencia de alfa-l-iduronidasa): terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis 1 para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad.

Posología

Perfusión iv:
– Adultos y niños mayores de 5 años. 100 u/kg/sem. Velocidad de perfusión incial: 2 u/kg/h que podrá aumentarse cada 15 min, según tolerancia, hasta un máximo de 43 U/kg/h. El volumen total de la administración deberá realizarse en aproximadamente 3-4 h.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad grave (p ej, por reacción anafiláctica) al principio activo o alguno de los excipientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL]: no se han realizado estudios en estos pacientes.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– La administración deberá llevarse a cabo en un entorno clínico adecuado en el que se encuentre fácilmente disponible un equipo de reanimación para emergencias médicas.
– Se pueden desarrollar reacciones asociadas con la perfusión (efecto adverso relacionado durante la perfusión) que pueden llegar a ser graves. Deberán comunicarse todos los casos de reacciones adversas (sofocos, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, urticaria, obstrucción de las vías respiratorias, angioedema, etc).
– Se debe conservar este medicamento en el frigorífico (2-8 ºC).
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el control de pacientes con mucopolisacaradosis 1 u otras enfermedades hereditarias del metabolismo.
– El estado de anticuerpos deberá ser controlado y comunicado regularmente. Según los resultados de los estudios se espera que casi todos los pacientes desarrollen anticuerpos IgG a la laronidasa, la mayoría en los 3 meses desde el inicio del tratamiento.
– Se deberá tratar a los pacientes que hayan desarrollado anticuerpos o que presenten reacciones asociadas con la perfusión con precaución.
– Las reacciones asociadas con la perfusión (leves o moderadas) se pueden manejar disminuyendo la velocidad de perfusión y administrando previamente antihistamínicos y/o antipiréticos (paracetamol o ibuprofeno) 60 min antes de la primera infusión o de una nueva administración tras interrupción del tratamiento. También se considerará la administración de medicaciones pretratamiento con las infusiones siguientes.
– En caso de una única reacción grave asociada con la perfusión se deberá interrumpir la infusión hasta resolución de los síntomas y se considerará el tratamiento con antihistamínicos y paracetamol/ibuprofeno. La perfusión se reanudará reduciendo la velocidad previa de perfusión a la mitad o a un cuarto.
– En caso de reacción moderada recurrente asociada con la perfusión o de repetición del test de provocación tras una única reacción grave se considerará el pretratamiento (antihistamínicos, paracetamol/ibuprofeno y/o corticosteroides) y una reducción de la velocidad previa de perfusión a la mitad o a un cuarto.
– Se recomienda precaución con la reanudación del tratamiento tras interrupción prolongada por el riesgo teórico de hipersensibilidad.
– Los inyectables del medicamento sólo deberán ser administrado por un profesional cualificado.
– Se debe desechar en caso de detectar materia particulada.

Interacciones

No se recomienda la administración conjunta con cloroquina o procaína debido al posible riesgo de interferencia con la captación intracelular de laronidasa.

Embarazo

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. No hay datos en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se recomienda en caso de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la laronidasa se excreta en leche materna. No se dispone de datos en neonatos expuestos a la laronidasa a través de la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 5 años. Uso no recomendado en menores de 5 años.

Ancianos

No se ha establecido la seguridad y eficacia en mayores de 65 años.

Reacciones adversas

Las reacciones farmacológicas adversas se comunicaron durante un estudio de fase 3 en 45 pacientes tratados hasta 12 meses y fueron casi todas de carácter leve a moderado en cuanto a la gravedad. Estas reacciones adversas se especifican a continuación citando el porcentaje de pacientes que las experimentaron:
– Trastornos del aparato locomotor: [ARTROPATIA NEUROGENA] (11%), [DOLOR OSTEOMUSCULAR] (9%).
– Trastornos del aparato digestivo: [DOLOR ABDOMINAL] (7%).
– Trastornos generales: [LUMBALGIA] (7%).
– Trastornos del SNC y periférico: [CEFALEA] (7%).
– Trastornos cutáneos y apéndices: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (9%).
– Trastornos vasculares extracardíacos: [SOFOCOS] (13%).
Aproximadamente el 32% de los pacientes experimentó reacciones asociadas con la perfusión. Con el tiempo, disminuyó el número de estas reacciones. La mayoría de las mismas fue de intensidad leve, siendo los sofocos y el dolor de cabeza las reacciones más frecuentes. Un solo paciente con compromiso respiratorio preexistente desarrolló una reacción grave tres horas después del inicio de la perfusión (en la semana 62 del tratamiento) que consistió en urticaria y obstrucción de las vías respiratorias y necesitó una traqueotomía. Tres pacientes experimentaron angioedema en el estudio de fase 1/2.
En el estudio clínico de fase 3 casi todos los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a la laronidasa, por lo que se espera que con el tratamiento se produzca seroconversión en la mayoría de los pacientes. A todos los pacientes seropositivos se les practicó un test para comprobar los efectos neutralizantes in vitro. Tres de los pacientes mostraron una actividad inhibitoria neutralizante in vitro marginal, que no parecía afectar a la eficacia clínica. Dos de los pacientes que desarrollaron inicialmente anticuerpos IgG a la laronidasa dejaron de presentar anticuerpos IgG detectables después de un total de 12 meses de tratamiento. La presencia de anticuerpos no parece tener relación con la incidencia de reacciones asociadas con la infusión. Sin embargo, debido a la rareza de la condición y la limitada eficacia no está completamente establecido actualmente. La aparición de anticuerpos IgE no se exploró completamente.