Acción y mecanismo

– [FACTOR VITAMINICO]. Vitamina del grupo B, el ácido folínico (como folinato cálcico) es la forma activa del ácido fólico, el cual interviene como cofactor en la síntesis de nucleoproteínas y en la eritropoyesis.
– Su acción como modulador del metabolismo celular del 5-fluorouracilo (5-FU) se basa en que algunos tumores, como el cáncer colorrectal, son resistentes al 5-FU. Esto se debe a la deficiencia de folatos endógenos reducidos, o bien a que la enzima timidilato-sintetasa tiene reducida su capacidad de unión al ácido fluorodesoxiuridílico, con lo que disminuye la formación del complejo ternario, necesario para que el 5-FU ejerza su acción terapéutica. El ácido folínico potencia la acción terapéutica del 5-FU mediante la estabilización del complejo ternario entre el ácido fluorodesoxiuridílico, timidilato-sintetasa y 5.10-metilen-THF (cofactor) y, asimismo, incrementando el nivel de fijación enzimática.
– El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folato, como el metotrexato. El folinato cálcico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte dentro de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El folinato cálcico sirve como una fuente prereducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

Farmacocinética

– Absorción: tras la administración oral se absorbe rápidamente. La Cmáx se alcanza 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dosis oral es del 92%. La absorción digestiva se satura con dosis superiores a 25 mg, por lo cual no se recomiendan dosis superiores a estas por vía oral.
– Distribución: El ácido tetrahidrofólico y sus derivados son distribuidos ampliamente en el organismo. En el hígado se encuentra la mitad de los fólatos almacenados. El volumen de distribución del total de folatos tras la administración de 25 mg oral es de 44 litros.
– Metabolismo: se metaboliza a nivel hepático.El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), es el enantiómero activo.
– Eliminación: 80-90% con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos), 5-8% con las heces. La semivida de los metabolitos activos es de unas 6 h.

Indicaciones

– [ANEMIA MEGALOBLASTICA] por deficiencia de folatos
– Profilaxis y tratamiento de rescate de efectos adversos debidos a antagonistas del ácido fólico (metotrexato).
– Antídoto en sobredosificación por metotrexato.

Posología

Oral.
* Tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos: 15 mg/24 horas, normalmente durante 10-15 días. La dosis máxima es de 25 mg ya que la absorción es saturable.
* Terapia de “rescate” de efectos hematopoyéticos: el régimen de dosificación para el rescate con folinato cálcico depende de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con folinato cálcico.
Las siguientes pautas pueden servir para ilustrar los regímenes utilizados en adultos y ancianos.
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg-500 mg/m2 de superficie corporal.
Comenzar el tratamiento con ácido folínico después de un intervalo de tiempo (normalmente 24 h) desde la infusión de metotrexato. Los regímenes de dosificación varían dependiendo de la dosis de metotrexato administrada
– Oral: 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2)/6 horas y para un total de 10 dosis.
Deben valorarse, al menos una vez al día, la creatinina en suero y los niveles de metotrexato. La administración debe mantenerse hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µmol/L, junto con una buena hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina (a un pH de 7 o mayor).
Con el régimen de dosificación habitual y una eliminación normal de metotrexato, el nivel de metotrexato en suero debería ser menor a 10 µM 24 horas después de la administración de metotrexato, menor a 1 µM a las 48 horas e inferior a 0,1µM a las 72 horas.
– Si hay un retraso tardío en la eliminación del metotrexato (el nivel en suero de metotrexato permanece por encima de 0,1 µM a las 72 horas después de la administración de metotrexato o es mayor de 0,1 µM a las 96 horas), entonces la dosis inicial se continuará con 15 mg/6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µM.
– En casos de retraso precoz en la eliminación de metotrexato (el nivel en suero de metotrexato es >ó = 10 µM a las 24 horas ó > ó = a 1 µM a las 48 horas después de la administración de metotrexato); o se ha producido un incremento del 100% o mayor del nivel de creatinina en suero a las 24 horas de haber realizado la administración de metotrexato, se recomienda una administración de folinato cálcico IV. Asimismo, en presencia de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, el folinato cálcico debería ser administrado parenteralmente.
La hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina con bicarbonato sódico debe asegurarse concomitantemente. La cantidad de bicarbonato debe ajustarse para mantener la orina a un pH de 7 o mayor.
* Antídoto de sobredosificación por antifolínicos (trimetrexato, trimetoprim, pirimetamina).
a) Toxicidad de Trimetrexato: Prevención: El folinato cálcico debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El folinato cálcico puede ser administrado por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de folinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): en este caso se recomienda la administración de folinato vía intravenosa (consultar ficha técnica correspondiente).
b) Toxicidad por Trimetoprim: Tras suspender trimetoprim, 7,5 mg / día folinato calcico por vía oral hasta la normalizacion del recuento hematologico.
c) Pirimetamina: En casos de altas dosis de pirimetamina o de tratamientos prolongados con bajas dosis de esta se administraran de 7,5 mg a 45 mg/dia de folinato cálcico basados en los recuentos hematologicos. Teniendo en cuenta que la absorción se satura a partir de 25 mg, en estas circunstancias sería recomendable usar la vía parenteral.
– Normas para la correcta administración: El comprimido puede tomarse en ayunas o después de las comidas aunque los estudios de biodisponibilidad sólo se han llevado a cabo en este último caso.

Contraindicaciones

– El folinato cálcico no debe administrarse como agente único en el tratamiento de la [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] u otra [ANEMIA POR DEFICIT DE VITAMINA B-12] megaloblástica, debido a que puede enmascarar la anenia pues aunque origina remisión hematológica, no impide la remisión de las manifestaciones neurológicas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.
– [EPILEPSIA]: El folinato cálcico puede disminuir el efecto de los fármacos antiepilépticos (fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas), y puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos debido a disminución de los niveles plasmáticos de ciertos antiepilépticos. Los folatos inducen el metabolismo hepático de algunos antiepilépticos al actuar como cofactores enzimáticos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El folinato cálcico formas parenterales sólo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa, y no debe administrarse por vía intratecal. Se ha producido muerte cuando se administró ácido folínico por vía intratecal después de una sobredosis intratecal de metotrexato.
– Vigilad posibles signos de reacciones de alergia, tales como prurito, urticaria, respiración forzada.
– El tratamiento combinado de 5-fluorouracilo/folinato cálcico no debe ser iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la severidad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Como la diarrea puede ser una señal de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente monitorizados hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que produzca la muerte.
– El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.
– Muchos productos medicinales citotóxicos – inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN-conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.
– En epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración de folinato cálcico y después de la discontinuación.
– Deben evitarse dosis excesivas del folinato cálcico, ya que esto puede impedir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.
– La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.
– Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Interacciones

– Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona y succinimidas): hay estudios en los que se ha registrado que tratamientos prolongados con estos anticonvulsivantes pueden disminuir los niveles plasmáticos de ácido fólico. Por otro lado, se ha registrado inhibición del efecto anticonvulsivante.
– Fluorouracilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad y eficacia del 5-fluorouracilo. No se ha establecido el mecanismo.
– Sulfasalazina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de la absorción de ácido fólico.
– Sulfametoxazol/Trimetroprim, pirimetamina: hay estudios con estos antagonistas del ácido fólico en los que se ha registrado inhibición del efecto del ácido fólico en pacientes con anemia megaloblástica.

Embarazo

Categoría A de la FDA, (Categoría C a dosis altas). No se han realizados estudios adecuados con folinato cálcico sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el ácido fólico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

Lactancia

El ácido fólico es excretado en bajas cantidades en leche materna. Durante la lactancia los requerimientos de ácido fólico están aumentados; sin embargo, las cantidades existentes en leche son adecuadas para suplir los requerimientos del lactante, aunque se puede necesitar suplementación en lactantes de bajo peso, en aquellos cuyas madres muestren deficiencia de ácido fólico, o en aquellos con infecciones o diarrea prolongada. Se recomienda la suplementación materna en el caso de mujeres con una dieta inadecuada. Se acepta el uso de folinato cálcico durante la lactancia. .

Niños

Los requerimientos de ácido fólico varían con la edad.

Ancianos

No se han observado efectos adversos específicos en este grupo de edad. La dosis utilizadas son similares a las utilizadas en el adulto.

Efectos sobre la conducción

No hay evidencia de que el folinato cálcico tenga efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas

– Inmunológicas: Muy raros (< 0,01%): reacciones alérgicas, incluyendo [ANAFILAXIA] y [URTICARIA].
– Psiquiátricos, neurológicos: Raros (0,01 – 0,1%): insomnio, agitación y depresión después de dosis elevadas. Raros (0,01 – 0,1%): aumento en la frecuencia de ataques en epilépticos.
– Otros: Muy rara vez, [FIEBRE] tras el uso parenteral.

Sobredosis

No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Marzo de 2006.