Acción y mecanismo

Anestésico y analgésico local de larga duración. Bloquea ampliamente la conducción nerviosa en los nervios sensoriales y motores, interactuando con los canales de sodio de la membrana celular dependientes del voltaje, aunque también bloquea los canales de potasio y calcio. Además, levobupivacaína interfiere con la transmisión del impulso y la conducción en otros tejidos. Por ello, en los sistemas cardiovascular y nervioso central es donde ocurren los efectos secundarios clínicos más importantes.
La dosis de la inyección de levobupivacaína está expresada como base, mientras que en el racemato de bupivacaína la dosis está expresada como clorhidrato. Esto conlleva a un aumento de un 13%, aproximadamente, de ingrediente activo en las soluciones de levobupivacaína comparado con bupivacaína. En los ensayos clínicos, a las mismas concentraciones nominales, levobupivacaína mostró un efecto clínico similar a bupivacaína.

Farmacocinética

– Absorción: La cinética de distribución de levobupivacaína tras administración intravenosa es similar a la de bupivacaína. La concentración plasmática de levobupivacaína después de la administración depende de la dosis ya que la absorción del lugar de administración está afectado por la vascularización del tejido y de la via de administración.
Los valores medios de Cmax y de AUC (0-24 h) de levobupivacaína fueron aproximadamente proporcionales a la dosis, después de la administración epidural de 75 mg (0,5%) y 112,5 mg (0,75%) y después de dosis de 1 mg/kg (0,25%) y 2 mg/kg (0,5%) utilizadas para bloqueo del plexo braquial. Después de la administración epidural de 112,5 mg (0,75%) los valores medios de Cmax y AUC fueron 0,58 mcg/ml y 3,56 mcg.h/ml), respectivamente.
– Distribución: A concentraciones entre 0,1 y 1,0 mcg/ml, la unión a proteínas plasmáticas de levobupivacaína en el hombre, evaluada in vitro, es > 97%.
Metabolismo: No existe evidencia de racemización in vivo de levobupivacaína.
Levobupivacaína se metaboliza extensamente sin detectarse inalterada en orina o heces. La 3-Hidroxilevobupivacaína, el metabolito principal de levobupivacaína, se excreta por orina como éster con glucurónico y sulfúrico. Los estudios in vitro mostraron que la isoforma CYP3A4 y la isoforma CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de levobupivacaína a desbutil-levobupivacaína y 3-hidroxilevobupivacaína, respectivamente. Estos estudios indican que el metabolismo de levobupivacaína y bupivacaína son similares.
– Eliminación: Después de la administración intravenosa, se recupera una media del 95%, aproximadamente, siendo recuperada en orina (71%) y heces (24%) en 48 horas.
En un estudio de farmacología clínica donde se administraron 40 mg de levobupivacaína por vía intravenosa, la semivida fue aproximadamente 80 ± 22 minutos, la Cmax 1,4 ± 0,2 mcg/ml y la AUC 70 ± 27 mcg.min/ml.
El valor medio del aclaramiento plasmático total y la vida media terminal de levobupivacaína, después de la infusión intravenosa fueron 39 litros/hora y 1,3 horas, respectivamente. El volumen de distribución después de la administración intravenosa fue de 67 litros.
No existen datos en pacientes con alteración renal.

Indicaciones

Adultos.
– Anestesia quirúrgica: anestesia quirúrgica mayor, por ejemplo [ANESTESIA EPIDURAL] (incluyendo para cesárea), intratecal, bloqueo de nervio periférico; anestesia quirúrgica menor [ANESTESIA LOCAL] , por ejemplo infiltración local, bloqueo peribulbar en cirugía oftálmica.
– Tratamiento del [DOLOR]: en infusión epidural continua, administración de bolo epidural único o múltiple para el tratamiento del dolor, especialmente dolor postoperatorio o analgesia del parto.
Niños.
– Analgesia: bloqueo ilio-inguinal/ ilio-hipogástrico.

Posología

– Adultos:
a) Anestesia quirúrgica:
Bolo epidural (lento, difundiendo en 5 minutos) para cirugía: concentración de 5 y 7,5 mg/ml, dosis de 10-20 ml (50-150 mg) producen un bloqueo motor de moderado a completo.
Inyección epidural lenta para cesárea (administrado durante 15-20 min): concentración de 5 mg/ml, dosis de 15-30 (75-150 mg) producen un bloqueo motor de moderado a completo.
Intratecal: concentración de 5 mg/ml, dosis de 3 ml (15 mg) produce un bloqueo motor de moderado a completo.
Nervio periférico: concentración de 2,5 y 5 mg/ml, dosis de 1-40 ml (máx. 150 mg) producen un bloqueo motro de moderado a completo.
Oftálmica (bloqueo peribulbar): concentración de 7,5 mg/ml, dosis de 5-15 ml (37,5-112,5 mg) produce un bloqueo motor de moderado a completo.
Infiltración local: concentración de 2,5 mg/ml, dosis de 1-60 ml (máx. 150 mg).
b) Tratamiento del dolor (si se utilizan otros agentes como opiáceos, la dosis de levobupivacaína reducirse y es preferible usar una concentración menor de p, ej, 1,25 mg/ml).:
Analgesia en parto (bolo epidural, intervalo mínimo entre inyecciones 15 minutos): concentración 2,5 mg/ml, dosis de 6-10 ml (15-25 mg) produce un bloqueo motor de mínimo a moderado.
Analgesia en parto (infusión epidural): concentración de 1,25 mg/ml, dosis de 4-10 ml/h (5-12,5 mg/h) produce un bloqueo motor de mínimo a moderado.
Dolor postoperatorio: concentración de 1,25 mg/ml, dosis de 10-15 ml/h (12,5-18,75 mg/h) produce un bloqueo motor de mínimo a moderado; o bien concentración de 2,5 mg/ml, dosis de 5-7,5 ml/h (12,5-18,75 mg/h) produce un bloqueo motor de mínimo a moderado.
– Niños: Bloqueo ilio-inguinal/iliohipogástrico en niños menores de 12 años: concentraciones de 2,5-5 mg/ml a dosis de 0,25-0,5 ml/kg (1,25-2,5 mg/kg). No se ha establecido la seguridad y eficacia de levobupivacaína en niños para otras indicaciones.
– Recomendaciones: Se recomienda aspiración cuidadosa antes y durante la inyección para prevenir la inyección intravascular. Cuando se utilizen una gran dosis (p,ej, bloqueo epidural), se recomienda dosis de prueba de 3-5 ml de lidocaína (lignocaína) con adrenalina. Una inyección intravascular inadvertida se puede reconocer por un aumento temporal de la frecuencia cardíaca y una inyección intratecal accidental por signos de bloqueo espinal.
La aspiración debe repetirse antes y durante la administración de una dosis en bolo, que deberá inyectarse lentamente y en incrementos de dosis a una velocidad de 7,5 – 30 mg/min, mientras se observa de cerca las funciones vitales del paciente y se mantiene contacto verbal con el mismo. Si aparecen síntomas tóxicos, interrumpir inmediatamente la inyección.
– Dosis máxima: La dosis máxima se determina evaluando el peso, talla y el estado físico del paciente, junto con la concentración del medicamento y el área y la via de administración. Existe una variación individual en el comienzo y la duración del bloqueo. El comienzo del bloqueo sensorial adecuado para cirugía es de 10-15 min después de la administración epidural, con un intervalo entre 6 y 9 h hasta la regresión de la anestesia.
Dosis única máxima recomendada, 150 mg. Cuando se requiera un bloqueo sostenido motor y sensorial para un procedimiento prolongado, pueden requerirse dosis adicionales. Dosis máxima recomendada en 24 h, 400 mg. Para el tratamiento del dolor postoperatorio, la dosis no deberá exceder de 18,75 mg/hora. Para cesárea no deben utilizar concentraciones superiores a la solución de 5 mg/ml; dosis máxima recomendada, 150 mg. Analgesia en el parto por infusión epidural, la dosis no debe sobrepasar los 12,5 mg/hora. En niños, la dosis máxima recomendada para analgesia (bloqueo ilio-inguinal/ ilio-hipogástrico) es de 1,25 mg/kg/en cada lado.
– Poblaciones especiales: En pacientes debilitados, ancianos o con enfermedad aguda se deben administrar dosis reducidas de levobupivacaína adecuadas con su estado físico. En el tratamiento del dolor postoperatorio debe tenerse en cuenta la dosis administrada durante la cirugía.
– Normas para la correcta administración: levobupivacaína se presenta en envases de un solo uso, debiendo desechar la fracción no utilizada. Deberá elegirse un envase de blister estéril (no dañado) cuando se requiera una superficie de ampolla estéril. Las diluciones de soluciones estandar de levobupivacaína deben realizarse asépticamente con suero fisiológico 0,9%.
Incompatibilidades: levobupivacaína puede precipitar si se diluye con soluciones alcalinas y no debe diluirse o administrarse conjuntamente con inyecciones de bicarbonato sódico. Se ha demostrado que 8,4 mcg/ml de clonidina, 0,05 mg/ml de morfina y 4 mcg/ml de fentanilo son compatibles con levobupivacaína en suero fisiológico 0,9%. No mezclar con otros medicamentos.
Periodo de validez: La caducidad del producto sin abrir es de 2 años; después de la primera apertura deberá utilizarse inmediatamente. Después de la dilución se ha demostrado estabilidad química y física durante 7 días a 20-22ºC y de 40 horas a 20-22ºC con clonidina, morfina o fentanilo durante. Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá utilizarse inmediatamente. Si no se emplea inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y las condiciones antes de su utilización no deberían ser mayores de 24 h a 2-8ºC, a menos que haya tenido lugar la reconstitución/dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.

Contraindicaciones

– Alergia a la levobupivacaína o a anestésicos locales tipo amida (articaína, bupicaína, mepivacaína, prilocaína). Aunque excepcional, existe el riesgo de alergia cruzada.
– Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier).
– [HIPOTENSION] grave del tipo shock cardiogénico o hipovolémico.
– Obstetricia: la solución de 7,5 mg/ml está contraindicada en obstetricia debido a un aumento del riesgo de acontecimientos cardiotóxicos. Las soluciones de levobupivacaína están contraindicadas en el bloqueo paracervical utilizado en obstetricia.
Precauciones:
– [EPILEPSIA]: puede provocar temblores y/o convulsiones.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: puede producir intensa depresión micárdica así como arritmias prolongadas.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: la acidosis y una concentración reducida de proteínas plamáticas pueden aumentar el riesgo de toxicidad sistémica.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [CIRROSIS HEPATICA], [CIRROSIS HEPATICA ALCOHOLICA].

Precauciones

precaución en pacientes con enfermedad hepática o con el flujo sanguíneo hepático reducido.
– Hipertermia maligna: los anestésicos locales pueden contribuir al desarrollo de hipertermia maligna en el caso de que se requiera anestesia general suplementaria.
– Hipovolemia: riesgo de hipotensión grave durante la anestesia epidural con cualquier anestésico local.
– Shock grave, bradicardia o bloqueo cardíaco: cuando se suponga que debido al lugar de aplicación o a la utilización de dosis elevadas, pudieran producirse concentraciones plasmáticas elevadas.
No es aconsejable la aplicación sobre áreas inflamadas o infectadas ya que puede modificarse el pH en el lugar de aplicación y modificar así el efecto del anestésico.

Advertencias/consejos

La anestesia epidural con cualquier anestésico local puede causar hipotensión y bradicardia. Todos los pacientes deben tener colocada una vía intravenosa. Debe asegurarse la disponibilidad de los fluidos apropiados, vasopresores, anestésicos con propiedades anticonvulsivantes, miorelajantes y atropina, así como un equipo de reanimación incluyendo la presencia de un especialista.

Interacciones

– Inhibidores de la isoforma CYP3A4 (ketoconazol) y de la isoforma CYP1A2 (metixantinas): ambas isoformas median el metabolismo de levobupivacaína, por lo que aunque no se han realizado ensayos clínicos, el metabolismo de levobupivacaína puede estar afectado por estos fármacos.
– Antiarrítmicos con actividad anestésica local (mexiletina) o de clase III (amiodarona): la levobupivacaína debe ser utilizada con precaución en pacientes que reciben este tipo de fármacos debido a que sus efectos tóxicos pueden ser aditivos.

Embarazo

Los estudios en ratas con levobupivacaína, con niveles de exposición sistémica en el mismo rango que aquellos obtenidos en el uso clínico, registraron aumento de la incidencia de pelvis renal dilatada, uréteres dilatados, dilatación del ventrículo olfatorio y de costillas extra torácico-lumbares. Se desconoce la relevancia de estos datos para la seguridad humana. Los datos clínicos sobre uso de anestésicos locales tipo amida, incluyendo bupivacaína, al principio del embarazo son limitados. Levobupivacaína no debe ser utilizada al principio del embarazo a menos que sea claramente necesario.
Parto y alumbramiento: La experiencia clínica de los anestésicos locales de tipo amida, incluyendo bupivacaína, en cirugía obstétrica es extensa. El perfil de seguridad en dicho empleo se considera conocido adecuadamente.

Lactancia

Se desconoce si la levobupivacaína se excreta con la leche materna, no obstante, es probable que levobupivacaína pase a la leche materna. El riesgo de efectos adversos sobre el lactante es mínimo. Uso precautorio.

Niños

Los niños pueden presentar mayor probabilidad de que se produzca toxicidad sistémica. Uso aceptado para bloqueo ilio-inguinal/iliohipogástrico en niños menores de 12 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de levobupivacaína en niños para otras indicaciones.

Ancianos

Los ancianos presentan mayor probabilidad de que se produzca toxicidad sistémica, además dosis repetidas pueden causar acumulación del fármaco o sus metabolitos o enlentecer el metabolismmo. Se recomienda utilizar dosis reducidas proporcionadas a su estado físico. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas con anestésicos locales de tipo amida son raras, pero pueden aparecer como resultado de sobredosis o inyección intravascular no intencionada y pueden llegar a ser graves.
La inyección intratecal accidental de anestésicos locales puede producir anestesia espinal muy alta, posiblemente con [APNEA], [HIPOTENSION] grave y [PERDIDA DE CONSCIENCIA].
– Sistema nervioso central: entumecimiento de la lengua, [FOTOFOBIA], [VERTIGO], [VISION BORROSA] y [ESPASMO MUSCULAR] seguido de [SOMNOLENCIA], [CONVULSIONES], inconsciencia y posible parada respiratoria.
– Sistema cardiovascular: estos efectos están relacionados con depresión del sistema de conducción cardíaco y reducción en la excitabilidad y contractilidad miocárdicas. Esto produce un descenso en el gasto cardíaco, [HIPOTENSION] y cambios en el ECG indicativos de bloqueo cardíaco[BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO] , [BRADICARDIA] o [TAQUICARDIA VENTRICULAR] que puede producir paro cardíaco. Normalmente estos efectos están precedidos de toxicidad mayor del SNC, es decir, convulsiones, pero en casos raros, el paro cardíaco puede aparecer sin efectos prodromales del SNC.
Los acontecimientos adversos más frecuentes en ensayos clínicos incluyen hipotensión (22%), [NAUSEAS] (13%), [ANEMIA] (11%), [DOLOR] postoperatorio (8%), [VOMITOS] (8%), [MIALGIA] (7%), [FIEBRE] (6%), [VERTIGO] (6%), [DISTRES RESPIRATORIO] fetal (6%) y [CEFALEA] cefalea (5%).
El daño neurológico es una consecuencia rara pero bien reconocida de la anestesia regional y particularmente de la anestesia epidural y espinal. Puede ser debido a un daño directo sobre la médula espinal o los nervios espinales, a un síndrome de la arteria espinal anterior, a la inyección de una sustancia irritante o de una inyección de solución no estéril. Esto puede provocar áreas localizadas de parestesia o anestesia, debilidad motora, pérdida de control de esfínteres y paraplegia. En casos raros, estos efectos pueden ser permanentes.

Sobredosis

La inyección intravascular de anestésicos locales puede causar reacciones tóxicas inmediatas. En caso de sobredosis, las concentraciones plasmáticas máximas pueden no alcanzarse hasta 2 h tras la administración dependiendo del lugar de la inyección y, por lo tanto, los signos de toxicidad pueden retrasarse. Los efectos del fármaco pueden ser prolongados.
Las reacciones adversas sistémicas con anestésicos locales de larga duración, después de una sobredosis o de una inyección intravascular accidental incluyen:
– Efectos en el SNC: Las convulsiones deben ser tratadas inmediatamente con tiopental o diazepam iv. Tiopental y diazepam también deprimen el sistema nervioso central, la función respiratoria y cardíaca, por lo que su uso puede provocar apnea. Los bloqueantes neuromusculares deben utilizarse sólo si se asegura una vía aérea abierta y se puede manejar a un paciente totalmente paralizado. El paciente debe tratarse inmediatamente para que las convulsiones, con la subsiguiente hipoxia e hipercarbia más depresión miocárdica por los efectos del anestésico local sobre el corazón, no provoquen arritmias cardíacas, fibrilación ventricular o paro cardíaco.
– Efectos cardiovasculares: la hipotensión puede evitarse o atenuarse mediante pre-tratamiento con aporte de fluidos y/o empleo de vasopresores. Si aparece hipotensión debe tratarse con fluidos intravenosos, cristaloides o coloides y/o incrementos de dosis de un vasopresor como 5-10 mg de efedrina. Cualquier otra causa de hipotensión debe tratarse rápidamente. Si aparece bradicardia severa, el tratamiento con 0,3-1,0 mg de atropina restablecerá normalmente la frecuencia cardíaca hasta un nivel aceptable. La arritmia se tratará según proceda y la fibrilación ventricular por cardioversión.