Acción y mecanismo

Inótropo. Levosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la unión a la tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Aumenta la fuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, abre los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como los vasos venosos sistémicos de capacitancia. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con fallo cardiaco, las acciones inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendan producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción, tanto de la precarga como de la postcarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica.
La infusión de Levosimendan aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se recuperan de una operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con fallo cardiaco. Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de oxígeno del miocardio. El tratamiento con infusión de Levosimendan disminuye significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con fallo cardiaco congestivo. A las velocidades de infusión recomendadas no se produce un aumento los niveles de catecolaminas plasmáticas.

Farmacocinética

– Distribución: El volumen de distribución de levosimendan (Vd) es aproximadamente 0.2 l/kg. Levosimendan se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a albúmina. La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del 40%.
– Metabolismo: se metaboliza completamente y cantidades insignificantes de producto se eliminan en la orina o heces sin modificar. Se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o N-acetilado cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona, que después de la reabsorción se metaboliza por la
N-acetiltransferasa hasta el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación se determina genéticamente. Sin embargo, esto no tiene implicaciones en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.
– Eliminación: El aclaramiento es de unos 3,0 ml/min/kg y la semivida de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más de 95% de la dosis se elimina en 1 semana. Cantidades insignificantes (<0.05% de la dosis) se eliminan como levosimendan inalterado en orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2 días después de terminar la infusión con levosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproximadamente de 75-80 horas. La eliminación del metabolito activo OR-1896 no se ha investigado completamente.
– Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan es similar en sujetos sanos y en sujetos con daño renal de leve a moderado. No se han determinado los efectos de la hemodiálisis en la farmacocinética de levosimendan. Hay datos limitados de la farmacocinética del metabolito activo en caso de daño renal.
– Insuficiencia hepática: La eliminación de levosimendan está ligeramente reducida en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a cirrosis. No se ha evaluado el efecto del daño hepático de moderado a grave, en la farmacocinética de levosimendan. La farmacocinética del metabolito activo en daño hepático no se ha investigado.

Indicaciones

– [INSUFICIENCIA CARDIACA DESCOMPENSADA]: Tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda severa de la insuficiencia cardiaca crónica en situaciones donde el tratamiento convencional no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico.

Posología

La dosis y la duración de la terapia deben ser individualizadas de acuerdo con la situación clínica y la respuesta del paciente.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg perfundida durante 10 minutos y se debe continuar con una perfusión continua de 0,1 microgramos/kg/min. La dosis de carga mínima recomendada es de 6 microgramos/kg, en pacientes sometidos a tratamientos concomitantes con vasodilatadores intravenosos, inotropos o ambos al comienzo de la perfusión. Dentro de este rango, dosis de carga superiores producirían una respuesta hemodinámica más intensa pero que puede estar asociada con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. Se debe de evaluar la respuesta del paciente a la dosis de carga o en el plazo de 30 a 60 minutos tras el ajuste de la dosis y tal y como esté indicado clínicamente. Si la respuesta se considerase excesiva (hipotensión, taquicardia), se debe disminuir la velocidad de perfusión a 0,05 microgramos/kg/min o suspenderla. Si la dosis inicial es tolerada y se necesita un mayor efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 0,2 microgramos/kg/min. La duración de la perfusión que se recomienda a pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni efecto rebote después de suspender la perfusión. Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y se pueden observar durante 9 días después de suspender una perfusión de 24 horas. La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia de uso simultáneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada.
-Monitorización del tratamiento: De acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar el electrocardiograma, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, así como realizar una cuantificación de la diuresis. Es recomendable hacer una monitorización de estos parámetros durante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con daño renal o hepático leve a moderado, se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.
-Ancianos: No se requiere ajuste de dosis en ancianos.
– Niños: Levosimendan no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años.
– Insuficiencia renal: se debe utilizar con precaución en pacientes con daño renal leve o moderado. No debe utilizar en pacientes con daño renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
– Insuficiencia hepática: Levosimendan se debe utilizar con precaución en pacientes con daño hepático leve o moderado. Levosimendan no se debe utilizar en pacientes con daño hepático grave.
Normas para la correcta administración: El concentrado de Levosimendan 2.5 mg/ml para solución para infusión está diseñado exclusivamente para uso único. Para preparar una infusión de 0.025 mg/ml, mezclar 5 ml de concentrado Levosimendan 2.5 mg/ml para solución para infusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%. Para preparar una infusión de 0.05 mg/ml, mezclar 10 ml de concentrado Levosimendan 2.5 mg/ml para solución para infusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.
Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Levosimendan en líneas intravenosas conectadas:
– Furosemida 10 mg/ml, Digoxina 0.25 mg/ml, Gliceril trinitrato 0.1 mg/ml.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipientes.
– [ESTENOSIS MITRAL], [ESTENOSIS TRICUSPIDE]: Obstrucciones mecánicas significativas que afecten al llenado o al vaciado ventricular o a ambos.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min).
– Insuficiencia hepática grave.
– Hipotensión grave.
– [TAQUICARDIA].
– [TORSADE DE POINTES].
– No hay información disponible sobre el uso de Levosimendan en las siguientes patologías: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral grave, rotura miocárdica, taponamiento cardiaco, infarto de ventrículo derecho y arritmias que potencialmente amenacen la vida del paciente dentro de los últimos 3 meses.

Precauciones

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardiaco y sobre la presión capilar pulmonar de enclavamiento persisten durante al menos 24 horas después de suspender la infusión (de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la tensión arterial duran generalmente 3-4 días y los efectos sobre la frecuencia cardiaca 7-9 días. Esto es debido en parte a la presencia de un metabolito activo, que alcanza su concentración plasmática máxima alrededor de 48 horas después de detener la infusión. Las interacciones con la eliminación del metabolito activo no se pueden predecir y pueden dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en el ritmo cardiaco. Se recomienda la monitorización no invasiva durante al menos 3 días después del final de la infusión o hasta que el paciente está clínicamente estable. En pacientes con daño renal o hepático leve o moderado se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Levosimendan se debe utilizar con precaución en pacientes con daño hepático o renal leve a moderado. Se contraindica su uso en insuficiencias renal y/o hepática graves. La eliminación del metabolito activo no se ha investigado en pacientes con afectación de la función hepática y sólo hay datos limitados en pacientes con función renal alterada. El daño en la función renal o hepática puede llevar a un aumento de las concentraciones del metabolito, que puede resultar en un efecto más prolongado y pronunciado del ritmo cardiaco.
– [HIPOPOTASEMIA]: La infusión de Levosimendan puede producir una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones bajas de potasio sérico deben corregirse antes de la administración de Levosimendan y, durante el tratamiento se debe monitorizar el potasio sérico.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA] y [ANEMIA]: Como con otros medicamentos que se utilizan en el fallo cardiaco, las infusiones de Levosimendan pueden ir acompañadas de descensos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia coincidentes.
– [HIPOTENSION], [TAQUICARDIA], [FIBRILACION AURICULAR], [HIPOVOLEMIA]: La infusión con Levosimendan se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, taquicardia o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida. La hipovolemia severa debe corregirse antes de la infusión de levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la tensión arterial o en el ritmo cardiaco, se debe reducir la velocidad de infusión o suspender la infusión. Se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorización electrocardiográfica en pacientes con isquemia coronaria en curso,
– [SINDROME DE QT LARGO]: Se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorización electrocardiográfica en pacientes con alargamiento del intervalo QT independientemente de su etiología, o cuando se administra junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT.
– [TAQUICARDIA VENTRICULAR]: En pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no sostenida no relacionada con la reperfusión o arritmias que amenacen la vida, debe tratarse la arritmia y estabilizar al paciente antes de la administración de Levosimendan.
– La experiencia de la administración de otros agentes inotrópicos (excepto con digoxina) junto con levosimendan o después de la infusión con levosimendan es limitada Por lo que dicha administración no se puede recomendar, y se debe evaluar el beneficio y el riesgo de forma individualizada para cada paciente.
– En pacientes con la función cardiaca gravemente comprometida, se debe administrar Levosimendan bajo monitorización continua del gasto cardiaco y de la presión de llenado.
– Sólo hay una experiencia limitada con el uso de Levosimendan en las siguientes condiciones por lo que se debe tener una precaución especial: fallo cardiaco agudo relacionado con un episodio reciente de un proceso no cardiaco, deterioro grave del fallo cardiaco después de cirugía, y fallo cardiaco grave en pacientes en espera de transplante cardíaco.

Interacciones

No se ha evaluado completamente la eliminación del metabolito activo y no se pueden predecir las posibles interacciones con la eliminación de este metabolito activo. Una posible interacción podría dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado sobre el ritmo cardiaco. La duración de este efecto podría ser de más de los 7-9 días que normalmente se ven después de la infusión con Levosimendan.
No se han visto interacciones farmacocinéticas en el análisis de pacientes que recibieron digoxina e infusión de Levosimendan. Se puede utilizar la infusión de Levosimendan en pacientes que reciban agentes beta-bloqueantes, sin pérdida de eficacia.
– La administración conjunta de mononitrato de isosorbida y levosimendan en voluntarios sanos, dio como resultado una potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática. No se vio en pacientes una potenciación sobre la disminución de la tensión arterial después de la administración conjunta de nitratos y levosimendan.
– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Prolongadores del intervalo QT (antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de levosimendan aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.

Embarazo

No hay experiencia en la utilización de levosimendan en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado efectos tóxicos en la reproducción. Por lo tanto, sólo se debe utilizar levosimendan en mujeres embarazadas si el beneficio para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si levosimendan es excretado a la leche humana. Por tanto, las mujeres que reciban levosimendan deberán suprimir la lactancia durante 14 días tras la infusión del fármaco.

Niños

No hay experiencia del uso de Levosimendan en niños y adolescentes menores de 18 años.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos fueron cefalea e hipotensión (ambos 5%).
En los pacientes tratados con Levosimendan, se produjeron extrasístoles en el 1,3% de los pacientes, fibrilación auricular en el 1,4%, taquicardia en el 2,4%, taquicardia ventricular en el 1%, palpitaciones en el 0,9% e isquemia miocárdica en el 2%. De todas las reacciones adversas observadas, el 83% se dieron durante la terapia con Levosimendan y el 17% después de finalizar la terapia. La mayoría de las reacciones adversas (98.6%) se observaron en los tres primeros días del inicio de la infusión.
– Alteraciones sanguíneas: (1-10%) Disminución de hemoglobina.
– Alteraciones metabólicas y nutricionales: (1-10%): Hipopotasemia.
– Alteraciones del sistema nervioso central y periférico: (1-10%): Mareo, cefalea.
– Alteraciones cardiovasculares, general: (1-10%): hipotensión, isquemia miocárdica, extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, taquicardia ventricular. (0.1-0.01%): Palpitación.
– Alteraciones del sistema gastrointestinal: (1-10%): náuseas, vómitos.

Sobredosis

– Síntomas: Una sobredosis de Levosimendan puede provocar hipotensión y taquicardia. En los ensayos clínicos con Levosimendan, la hipotensión fué tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo dopamina en pacientes con fallo cardiaco congestivo y adrenalina en pacientes tras cirugía cardiaca ). Descensos excesivos en las presiones de llenado cardiacas pueden limitar la respuesta a Levosimendan y pueden tratarse con fluidos parenterales. Dosis altas (hasta o por encima de 0.4 microgramos/kg/min) e infusiones de más de 24 horas, aumentan la frecuencia cardiaca y a veces están asociadas con prolongaciones del intervalo QT.
– Tratamiento: En caso de una sobredosis de Levosimendan, se debe llevar a cabo una continua monitorización electrocardiográfica, repetidas determinaciones de los electrolitos séricos y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis por Levosimendan conlleva un aumento de las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, que puede dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca requiriendo la correspondiente extensión del periodo de observación.