Acción y mecanismo

– [ANTIHIPERTENSIVO]. El nebivolol es un racemato de dos enantiómeros (d-nebivolol y l-nebivolol; 50:50.). Es un beta-bloqueante cardioselectivo (ß1) de larga duración, desprovisto de actividades simpaticomimética intrínseca y estabilizadora de membrana. Desde el punto de vista farmacológico, el nebivolol presenta una serie de pecualiaridades que le hacen único dentro del grupo de los beta-bloqueantes. Esto es debido que el el fármaco tiene dos estereoisómeros (l- y d-), con propiedades diferentes. Así, el bloqueo beta-1-adrenérgico y su efecto antihipertensivo asociado parece deberse al d-nebivolol, en tanto que el isómero levo (l-) está prácticamente desprovisto de estas propiedades. Curiosamente, sin embargo, el l-nebivolol potencia los efectos antihipertensivos del d-nebivolol. Estos son debidos a una reducción de la resistencia vascular, sin afectar negativamente a la función ventricular izquierda. De hecho, algunos estudios han sugerido un cierto efecto inotrópico positivo, atribuido al l-nevibolol, posiblemente como consecuencia de la inhibición de los efectos de la noradrenalina sobre los receptores ß presinápticos.
Tiene una suave acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L-arginina/óxido nítrico.

Farmacocinética

– Absorción: Vía (Oral): Su biodisponibilidad es del 12%, debido a que sufre importante metabolismo hepático de primer paso. En metabolizadores lentos (fenotipo debrisoquina) la biodisponibilidad es del 96%. El tiempo preciso para alcanzar la concentración plasmática (Tmáx) es de 2.4-3.1 h, y la concentración plasmática máxima (Cmáx) es 9.1-19 ng/ml con una dosis de 5 mg/día. La duración de la acción es superior a 24 h.
Alimentos: La absorción de nebivolol no se afecta por la comida.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%. Los niveles plasmáticos del estado de equilibrio en la mayoría de los individuos (metabolizadores rápidos) se alcanzan en 24 horas para nebivolol y en pocos días para los hidroxi-metabolitos. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30 mg.
– Metabolismo: Es metabolizado ampliamente en el hígado, parte a hidroxi-metabolitos activos. Nebivolol se metaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. El metabolismo de nebivolol mediante hidroxilación aromática está supeditado al polimorfismo oxidativo genético que depende de CYP2D6.
– Eliminación: Una semana después de la administración, el 38% de la dosis es excretada en la orina y el 48% en las heces. La excreción urinaria de nebivolol no metabolizada es de menos del 0,5% de la dosis.
En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros de nebivolol son de una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más largas. En los metabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS (l-nebivolol) son ligeramente superiores a los del enantiómero SRRR (d-nebivolol). En los metabolizadores lentos, esta diferencia es mayor.

En los metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos de ambos enantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más en los metabolizadores lentos.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: La farmacocinética de nebivolol no se afecta por la edad.

Indicaciones

[HIPERTENSION ARTERIAL]: solo o asociado a otros fármacos antihipertensivos.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: Insuficiencia cardiaca crónica: Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, asociado a tratamiento estándar en pacientes ancianos de 70 o más años.

Posología

Adultos, oral:
* Hipertensión: 5 mg/24 h, preferentemente a la misma hora, durante las comidas. El descenso de la presión arterial es evidente después de 1-4 semanas de tratamiento.
Asociado a otros antihipertensivos: 5 mg/24 h.
– Insuficiencia renal: inicialmente, 2.5 mg/24 h. En caso necesario aumentar a 5 mg/24 h.
– Insuficiencia hepática: La experiencia clínica es limitada por lo que no se aconseja su uso en estos pacientes.
– Ancianos: inicialmente, 2.5 mg/24 h. En caso necesario aumentar a 5 mg/24 h. En pacientes mayores de 75 años, la experiencia es limitada por lo que la administración se debe realizar con precaución y se debe monitorizar de forma continua.
* Insuficiencia cardiaca crónica: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable debe iniciarse con un aumento gradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento.
Los pacientes deben tener una insuficiencia cardiaca crónica estable sin insuficiencia aguda durante las últimas 6 semanas.
En pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares incluyendo diuréticos y/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estos medicamentos debe quedar establecida durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con este medicamento.
El ajuste de la dosis inicial debe realizarse de acuerdo a la siguiente pauta a intervalos semanales o bisemanales según la tolerabilidad del paciente:
1,25 mg de nebivolol, incrementado a intervalos semanales o bisemanales a 2,5 mg/24 h, a 5 mg/24 y, finalmente a 10 mg/24 h, como dosis máxima recomendada.
El inicio del tratamiento y cada aumento de dosis se debe realizar bajo la supervisión de un médico durante un periodo de al menos 2 horas, para asegurar que el estado clínico (especialmente con respecto a la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, alteraciones de la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) permanece estable.
Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o intolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirla inmediatamente si es necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo auriculo-ventricular).
El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con nebivolol es generalmente un tratamiento de larga duración.
Si la interrupción es necesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente a la mitad.
– Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia.
– Normas para la correcta administración: preferentemente a la misma hora , con las comidas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] o función hepática alterada.
– [BLOQUEO CARDIACO DE SEGUNDO GRADO], [BLOQUEO CARDIACO DE TERCER GRADO]: Debido a su efecto negativo en el tiempo de conducción, únicamente se empleará y bajo vigilancia clínica en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.
– [BRADICARDIA] intensa (< 45-50 bpm): puede inducir bradicardia. La dosis se debe reducir si el ritmo cardiaco disminuye a valores inferiores a 50-55 pulsaciones por minuto en reposo y el paciente experimenta síntomas relacionados con la bradicardia.
– [SHOCK CARDIOGENICO], ante el riesgo de aumento de la depresión miocárdica.
– Fallo cardiaco no controlado
– Síndrome sinusal (incluyendo bloqueo sinu-auricular).
– Feocromocitoma no tratado
– [ACIDOSIS METABOLICA]: el bloqueo de los receptores beta puede provocar una disminución del tono simpático necesario para conservar las funciones vitales.
– [HIPOTENSION].
– Alteraciones circulatorias periféricas graves
– Asma grave y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas graves, tal como obstrucción de las vías aéreas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [CIRUGIA]: Cuando se decida interrumpir el tratamiento con betabloqueantes antes de una intervención quirúrgica, la terapia se debe interrumpir durante al menos 24 horas. La continuación del bloqueo beta reduce el riesgo de arritmias durante la inducción e intubación, sin embargo, también puede aumentar el riesgo de hipotensión. Si se continúa con el tratamiento, se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos(como ciclopropano, tricloroetileno o éter, con efectos depresores miocárdicos). Se puede proteger al paciente de reacciones vagales mediante la administración intravenosa de atropina.
-[ASMA] u otras enfermedades broncoespásticas: los betabloqueantes pueden favorecer el bronconcoespasmo. Aunque en general se desaconseja el uso de beta-bloqueantes en estas enfermedades, puede estar aceptada la utilización de determinados betabloqueantes cardioselectivos en ausencia de una alternativa terapéutica.
– [CARDIOPATIA ISQUEMICA]: evitar la supresión brusca del tratamiento ante el riesgo de exacerbación de la angina de pecho. La dosis se debe reducir gradualmente, por ej. durante 1-2 semanas, iniciando al mismo tiempo una terapia de sustitución si es necesario, para prevenir la exacerbación de la angina de pecho. Además, puede desarrollarse hipertensión y arritmias. Existe también riesgo de infarto de miocardio y muerte súbita.
– [DEPRESION]: aunque la asociación de beta-bloqueantes con depresión no ha sido totalmente establecida, se recomienda precaución en estos pacientes.
– [DIABETES]: Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los principales síntomas asociados a un cuadro de hipoglucemia, lo que podría impedir la adopción de medidas compensatorias. Además, pueden provocar directamente hiperglucemia, al estimular la glucogenolisis hepática. Todo ello aconseja utilizar este grupo de medicamentos de forma muy precautoria.
– [ENFERMEDAD DE RAYNAUD], [CLAUDICACION INTERMITENTE] y otras enfermedades vasculares periféricas: los betabloqueantes pueden disminuir la circulación periférica.
– [FEOCROMOCITOMA]: existe riesgo de hipertensión si no se alcanza antes un bloqueo alfa adrenérgico eficaz. Los beta-bloqueantes se deben administrar a pacientes con feocromocitoma tratado con monitorización de la presión arterial.
– [HIPERTIROIDISMO]: el bloqueo beta adrenérgico tiende a revertir con rapidez muchos de los síntomas de hipertiroidismo (taquicardia, temblores, ansiedad, etc.), enmascarando, por tanto, los síntomas del hipertiroidismo.
-[INSUFICIENCIA RENAL]: se aconseja una dosis inicial menor a la usual (ver posología).
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: estudios muy limitados, por lo que no se desaconseja su uso.
– [MIASTENIA GRAVE]: los beta-bloqueantes pueden potenciar un estado miasténico, incluyendo debilidad muscular y visión doble.
– [ANGINA DE PRINZMETAL]: puede aumentar el número y la duración de los ataques de angina en pacientes con angina de Prinzmetal debido a una vasoconstricción arterial coronaria mediada por un receptor-alfa sin oposición. Sólo se empleará en estos pacientes bajo estricta supervisión clínica.
– [PSORIASIS]: Los beta-bloqueantes pueden exacerbar la psoriasis, por lo que estos pacientes sólo deben tomar este medicamento tras cuidadosa consideración clínica.
– Historial de hipersensibilidad: debe administrarse con precaución a pacientes con un historial de graves reacciones de hipersensibilidad, así como a pacientes sometidos a una terapia de desensibilización puesto que los beta-bloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alergenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas.
– Insuficiencia cardiaca: No se debe emplear un beta-bloqueante en situación clínica inestable, es decir, la IC grave que requiere una compensación o estabilización previa con los fármacos clásicos, o la que se ha agravado y ha necesitado cambios en el tratamiento o en las dosis durante el último mes. El tratamiento debe iniciarse a dosis bajas. No es excepcional que al principio empeore la sintomatología, debido al efecto depresor del bloqueo beta. El efecto beneficioso se manifiesta habitualmente después de varias semanas. Durante este período conviene mantener un control clínico estricto.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

En pacientes con enfermedad coronaria, la interrupción del tratamiento se deberá realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a lo largo de dos semanas, a fin de evitar el riesgo de un agudizamiento de los síntomas anginosos o el desarrollo de un infarto de miocardio.

Interacciones

Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general:
– Amiodarona: la combinación con un beta-bloqueante puede producir efectos depresores aditivos en la conducción y efectos ionotrópicos negativos, especialmente en pacientes con disfunciones basales del nodo sinusal o del nodo aurículoventricular.
– Anestésicos: disminución de la taquicardia refleja y aumento del riesgo de hipotensión.
La continuación de los betabloqueos reduce el riesgo de arritmia durante la inducción e intubación. Se debe informar al anestesista cuando el paciente esté recibiendo un agente betabloqueante. Es mejor evitar los agentes anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como el ciclopropano y el tricloroetileno.
– Antagonistas del calcio (verapamilo y en menor grado el diltiazem): posile disminución en la contractilidad y conducción AV. Uso desaconsejado.
– Antidiabéticos: se ha observado que algunos betabloqueantes (acebutolol, propranolol) pueden provocar variaciones en los niveles de glucemia, al antagonizarse sus acciones.
– Antiinflamatorios no esteroídicos (Indometacina, naproxeno): hay estudios en los que se ha registrado que pueden provocar una disminución del efecto hipotensor del beta-bloqueante, debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
– Baclofeno: provoca un aumento de la actividad antihipertensiva
– Antiarrítmicos de clase I (ej. disopiramida, quinidina): pueden potenciar el tiempo de conducción auricular e inducir un efecto inotrópico negativo.
– Medios de contraste yodados: el beta-bloqueante puede prevenir las reacciones cardiovasculares compensatorias asociadas con hipotensión o shock inducidas por productos de contraste yodados.
– Neostigmina: hay estudios con otros beta-bloqueantes en los que se ha registrado un aumento de la bradicardia e hipotensión.
– Quinidina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación del efecto del betabloqueante, con aparición de hipotensión ortostática y bradicardia.
– Simpaticomiméticos de acción directa: se ha observado que algunos beta-bloquantes (propranolol, timolol) pueden potenciar la toxicidad (hipertensión, bradicardia), debido a su antagonismo a nivel de los receptores beta.

Embarazo

Los estudios en animales no han registrado efectos teratógenos, no obstante se han dado casos de toxicidad materna y ligero retraso en el crecimiento. No existen estudios adecuados y bien controlados con nebivolol en humanos. Los beta-bloqueantes atraviesan la placenta y pueden reducir la perfusión placentaria con riesgo de inmadurez fetal y parto prematuro. Existen casos aislados en los que se han utilizado beta-bloqueantes como antihipertensivo en embarazadas detectándose en neonatos una disminución de la presión sistólica y del ritmo cardiaco, bajo peso al nacer e hipoglicemia transitoria. Uso no recomendado durante el embarazo.

Lactancia

Estudios en animales han evidenciado que se excreta con la leche materna. Se desconoce si se excreta con la leche materna en humanos. No obstante, los beta-bloqueantes particularmente los más lipofílicos (como lebivonol) se excretan con leche materna, habiendo producido en algunos casos signos de toxicidad en el lactante (bradicardia, hipotensión). Uso contraindicado.

Niños

Ausencia de experiencia clínica. Uso no recomendado.

Ancianos

Los bloqueantes beta-adrenérgicos se han usado con seguridad y eficacia en ancianos. No obstante, estos pacientes suelen ser más susceptibles a los efectos adversos de estos fármacos, especialmente dolor de cabeza, somnolencia, bradicardia, hipotensión e hipotermia, por lo que es importante individualizar la dosis en cada paciente, comenzando el tratamiento con la menor dosis eficaz.

Efectos sobre la conducción

Se aconseja precaución durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión, por la posible aparición de mareos y/o fatigas.

Reacciones adversas

Alteraciones del sistema nervioso: (1 – 10%): [CEFALEA], [VERTIGO], [PARESTESIA]. (0,1 – 1%): [PESADILLAS].
Alteraciones oculares: (0.1-1%): [TRASTORNOS DE LA VISION].
Alteraciones cardíacas: (0,1 – 1%): [BRADICARDIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], enlentecimiento de la conducción AV/bloqueo AV.
Alteraciones vasculares: (0,1 – 1%): [HIPOTENSION], aumento de [CLAUDICACION INTERMITENTE], [FRIALDAD EN LAS EXTREMIDADES] (cianóticas), [ENFERMEDAD DE RAYNAUD].
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: (1 – 10%): [DISNEA]. (0,1 – 1%): [ESPASMO BRONQUIAL].
Alteraciones gastrointestinales: (1 – 10%): [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS], [DIARREA]. (0,1 – 1%): [DISPEPSIA], [FLATULENCIA], [VOMITOS].
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. (0,1 – 1%): [PRURITO], [ERITEMA].
Alteraciones en el sistema reproductor: (0,1 – 1%): i[IMPOTENCIA SEXUAL].
Alteraciones generales: (1 – 10%): [ASTENIA], [EDEMA]. (0,1 – 1%): [DEPRESION].
Otros efectos observados con los antagonistas beta-adrenérgicos son:
– Alteraciones cardiovasculares: bradicardia, ralentización de la conducción AV/bloque AV, insuficiencia cardíaca.
– Alteraciones oculares: sequedad de ojos, visión alterada, toxicidad oculo-mucocutánea.
– Alteraciones dermatológicos: erupciones exantemáticas.
– Alteraciones psicológico/psiquiátricas: alucinaciones, psicosis, confusión.

Sobredosis

– Sintomas: bradicardia, hipotensión, broncoespasmos e insuficiencia cardíaca aguda.
– Tratamiento: No hay antídoto específico. Tratamiento sintomático. Comprobar niveles de glucosa en sangre. Realizar lavado gástrico, administrar carbón activo y un laxante. Puede ser necesaria respiración asistida. La bradicardia y reacciones vagales deben tratarse administrando atropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/sustitutos del plasma y, si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarestarse por administración iv lenta de isoprenalina ClH, empezando con una dosis de aproximadamente 5 mcg/min, o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 mcg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si no se produce el efecto deseado, puede considerarse la administración iv de glucagón (50-100 mcg/kg). Si es necesario, la inyección puede repetirse al cabo de 1 h, para continuar, si es necesario, con infusión iv de glucagón (70 mcg/kg/h). En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos.

Dopajes

El nebivolol está prohibido durante la competición en los siguientes deportes:
Automovilismo, billar, bobsleigh, bolos, bridge, curling, deportes aéreos, esquí/snowboard (saltos, acrobacias y half-pipe estilo libre de esquí y halfpipe y big air de snowboard), gimnasia, lucha, motociclismo, motonáutica, pentatlon moderno en disciplinas con tiro, nueve bolos, tiro (prohibido también fuera de la competición), tiro con arco (prohibido también fuera de la competición), vela (solo para timoneles de match-race).
Todos los betabloqueantes se consideran sustancias específicas y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Julio de 2004.