Acción y mecanismo

Ansiolítico benzodiazepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.
Suele ser una de las benzodiazepinas preferidas en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 90%. Es absorbido rápidamente, Tmax=2 h. El inicio de su acción se observa a los 45-60 min vía oral y dura alrededor de 6-8 h.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 85%. El Vd es de 1.3 l/kg. Atraviesa la barrera hemato-encefálica y la placentaria. Se distribuye y puede ser excretado también por la leche materna.
– Metabolismo: Se metaboliza en el hígado y se conjuga en el hígado con el ácido glucurónico formando metabolitos inactivos. Lorazepam no se hidroxila de forma significativa ni es un substrato de encimas N-dealquilantes del sistema citocromo P450.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina (90%), menos del 1% en forma inalterada.
Su semivida de eliminación es de 10-20 h. En insuficiencia renal la semivida de eliminación es de 70 h.
– La hemodiálisis no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lorazepam intacto pero eliminó sustancialmente el glucurónido inactivo del plasma.
– Ancianos: La edad no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la cinética de lorazepam.
– Insuficiencia hepática: No se informó de cambios en el aclaramiento de lorazepam en pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (hepatitis, cirrosis alcohólica).
– Insuficiencia renal: Los estudios de farmacocinética a dosis única no mostraron cambios significativos en la absorción, aclaramiento o excreción de lorazepam.

Indicaciones

– Todos los estados de [ANSIEDAD], tales como:
– Neurosis de ansidad.
– [AGITACION], tensiones psíquicas.
– [INSOMNIO].
– Trastornos psicosomáticos (especialmente de origen cardiovascular o gastrointestinal).
– Ansiedad ligada a los procedimientos quirúrgicos y/o diagnósticos, y en preanestesia.

Posología

Vía oral.
* Ansiedad: Adultos: Inicialmente, 0.5-1 mg/8-12 h, pudiendo incrementar la dosis diaria, en función de la respuesta clínica (rango usual: 2-6 mg/día, dividido en varias dosis), hasta un máximo de 5 mg/12 h (10 mg/día).
– Ancianos, pacientes debilitados, insuficiencia renal o insuficiencia hepática: Suele ser suficiente la mitad de la dosis del adulto. 0.5 mg/12-24 h, hasta un máximo de 2,5 mg/12 h (5 mg/día). No se aconseja superar esta dosis en mayores de 50 años.
– Duración del tratamiento: De forma general la duración total del tratamiento no debe superar 8-12 semanas, incluyendo la retirada gradual del mismo.
* Insomnio. Adultos: Inicialmente, 1 mg/24 h, al acostarse, con ajuste paulatino de la dosis.
– Ancianos, debilitados, insuficiencia renal y/o hepática leve o moderada: Pueden responder a
dosis menores, siendo suficiente la mitad de la dosis de adultos, inicialmente, 0.5-1mg/24 h.
– Duración del tratamiento: pudiendo variar desde unos días hasta dos semanas, con una duración máxima de cuatro semanas, si se incluye la retirada gradual del medicamento.
* Premedicación en procediminetos anestésicos: 2-4 mg, dos horas antes de la anestesia.
– Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general, suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10% diariamente).
– Normas para la correcta administración: Tomar media hora antes de acostarse (en insomnio).

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– Insuficiencia hepática: severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]: El uso de benzodiazepinas puede potencialmente conducir a una depresión respiratoria. En insuficiencia respiratoria leve o moderada se deberá reducir la dosis.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Al igual que con todas las benzodiazepinas, puede empeorar la encefalopatía hepática. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o [ENCEFALOPATIA]. Los pacientes con hepática leve o moderada, pueden responder a dosis menores.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física, más frecuente en drogodependientes. .
– [INSUFICIENCIA RENAL]: Se aconseja comenzar con dosis más bajas.
– [PORFIRIA]: Su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [TOLERANCIA]: después de un uso continuado (varias semanas) puede haber pérdida de eficacia.
– [DEPENDENCIA]: Puede provocar dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis, duración de tratamiento y en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol y pacientes con alteraciones importantes de la personalidad. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, más acentuados. El riesgo es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que es recomendable disminuir la dosis de forma gradual. Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
-[PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento es para el tratamiento a corto plazo del insomnioy/o la ansiedad.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– En los pacientes ancianos este medicamento puede aumentar el riesgo de caídas.
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción hipnótica después de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 4 semanas (insomnio), 8-12 semanas (ansiedad) incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación.
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja recomendada, no superándose nunca la dosis máxima establecida. Si se administra en varias dosis, se aconseja dar la dosis mayor a la hora de acostarse.

Interacciones

– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Aminofilina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Anticonceptivos orales: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la acción y/o toxicidad de lorazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de síndrome tóxico.
– Levodopa: hay estudios con otras benzodiazepinas en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano por antagonismo de sus mecanismos a nivel colinérgico y dopaminérgico.
– Loxapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con intensa depresión respiratoria. No se ha establecido el mecanismo.
– Pirimetamina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad a nivel hepático.
– Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de lorazepam, por posible inducción de su metabolismo hepático, debido a los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.
– Valproico, ácido: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Zidovudina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la biodisponibilidad de zidovudina, con posible potenciación de su toxicidad, por inhibición de su metabolismo.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios sobre conejos han registrado resorción fetal, aumento de la pérdida fetal y anomalías congénitas. El lorazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

El lorazepam se excreta con la leche materna en bajas concentraciones (proporción leche/plasma, 0,15-0,26). No se han observado efectos adversos en el neonato, con la excepción de un caso de un lactante con un ligero retraso en el establecimiento de la lactancia. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de lorazepam en niños menores de 5 años no han sido establecidas. Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Uso aceptado en niños mayores de 5 años, recomendándose especial control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción prolongada. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

El perfil toxicológico es similar al del resto de benzodiazepinas. Las RAM en la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central.
– Sistema nervioso: (>10%): [SEDACION] residual al día siguiente, [SOMNOLENCIA]. (1-10%): [ATAXIA], [CONFUSION] (especialmente en ancianos y debilitados), [DEPRESION], desenmascaramiento de depresión, mareos. (0.1-1%): [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL], disminución de orgasmos. (<0.01%): [EXTRAPIRAMIDALES, SINTOMAS], [TEMBLOR], [VERTIGO], habla pastosa, [CEFALEA], [CONVULSIONES] (crisis); [AMNESIA] anterógrada (el riesgo se incrementa con la dosis), puede asociarse a conductas inadecuadas, desinhibición, euforia, coma; ideas e intentos de suicidio. Reacciones paradójicas como [ANSIEDAD], [AGITACION], excitación, hostilidad, [AGRESIVIDAD], furia, alteraciones del sueño/ [INSOMNIO], aumento de la líbido y [ALUCINACIONES], pesadillas, psicosis, comportamiento inadecuado y otras [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA]. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos. En caso de producirse, el fármaco debe ser discontinuado.
[DEPENDENCIA] física y psíquica. La supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de [SINDROME DE ABSTINENCIA] o rebote. Hay riesgo de abuso.
– Musculo-esqueléticas: (1-10%): [MIASTENIA].
– Respiratorios: (<0.01%): [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [APNEA], empeoramiento de la apnea del sueño (dosis dependiente). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
– Generales: (1-10%): [ASTENIA], [MIASTENIA]. También se ha observado [HIPOTERMIA].
– Piel/Hipersensibilidad: (<0.01%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], . [ANAFILAXIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [ANOREXIA].

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o en epilepsia, debe tenerse especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que dicha asociación de fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones.
– Lorazepam es poco dializable y su metabolito inactivo glucurónico de lorazepam, puede ser altamente dializable.