Acción y mecanismo

La lutropina alfa es una hormona luteinizante humana recombinante, una glicoproteína compuesta por dos subunidades. La hormona luteinizante se une a las células de la teca (y de la granulosa) de los ovarios, así como a las células de Leydig de los testículos, a nivel de un receptor que comparte con la gonadotropina coriónica humana (hCG).
En los ovarios, durante la fase folicular, la LH estimula las células de la teca para que secreten andrógenos, los cuales serán utilizados por la aromatasa, una enzima de las células de la granulosa, como substrato para producir estradiol, favoreciendo el desarrollo folicular inducido por la FSH. En mitad del ciclo, unos niveles elevados de LH desencadenan la formación del cuerpo lúteo y la ovulación. Tras la ovulación, la LH estimula la producción de progesterona en el cuerpo lúteo, ya que aumenta la conversión de colesterol en pregnenolona.
Durante la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con anovulación y déficit de LH y FSH, el principal efecto debido a la administración de lutropina alfa es un aumento de la secreción de estradiol por los folículos, cuyo desarrollo es estimulado por la FSH.
En los ensayos clínicos la tasa de ovulación por ciclo fue de 70-75%. La combinación de r-hLH/r-hFSH no se ha comparado directamente con el tratamiento con hMG.

Farmacocinética

– La farmacocinética de la lutropina alfa se ha estudiado en mujeres voluntarias sometidas a desensibilización hipofisaria, que recibieron dosis desde 75 UI hasta 40.000 Ul.
– El perfil farmacocinético de la lutropina alfa es similar al de la hLH urinaria.
– Absorción: Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60 %.
– Distribución: Tras la administración intravenosa, la lutropina alfa se distribuye rápidamente, con una semivida de distribución de aproximadamente una hora. El volumen de distribución en equilibrio estacionario es de alrededor de 10-14 l. La farmacocinética de la lutropina alfa es lineal, ya que el AUC es directamente proporcional a la dosis administrada.
– Eliminación: El aclaramiento total es de alrededor de 2 l/h, y menos del 5 % de la dosis se excreta en la orina. El tiempo medio de permanencia es de aproximadamente 5 horas. Se elimina del organismo con una semivida de eliminación de unas 10-12 horas. Por vía subcutánea la semivida de eliminación es algo más prolongada. Tras la administración única o repetida de Lutropina alfa, la farmacocinética de la lutropina alfa es comparable y su tasa de acumulación es mínima. No existe interacción farmacocinética con la folitropina alfa cuando se administran simultáneamente.

Indicaciones

– [INFERTILIDAD FEMENINA]: Déficit de LH y FSH: asociado a un preparado de hormona foliculoestimulante (FSH), se recomienda para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH. En los ensayos clínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l.
En mujeres con déficit de LH y FSH, el objetivo del tratamiento con lutropina alfa asociado a FSH es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir del cual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG).

Posología

Vía subcutánea.
Lutropina alfa debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con FSH. Puesto que estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento. Toda la experiencia clínica actualmente disponible con Lutropina alfa en esta indicación se ha obtenido mediante la administración concomitante de folitropina alfa.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante:
– 1) tamaño folicular determinado por ecografia.
– 2) respuesta estrogénica.
Una pauta recomendada comienza con 75 UI de lutropina alfa (es decir, un vial de Lutropina alfa) por día y 75-150 Ul de FSH.
Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y preferentemente con incrementos de 37,5-75 Ul. Puede ser aceptable prolongar la duración de la estimulación en un ciclo ueterminado hasta 5 semanas.
Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de Lutropina alfa y de FSH. Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).
Puede considerarse la necesidad de apoyo de fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividad luteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del ciclo previo.
– Incompatibilidades: Lutropina alfa no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa, excepto con folitropina alfa.
– Normas para la correcta administración: Vía subcutánea, El polvo debe reconstituirse con el disolvente. El vial es para uso único e inmediato tras la apertura y reconstitución.
Lutropina alfa puede mezclarse con folitropina alfa y co-administrarse en una misma inyección. En este caso, Lutropina alfa debe reconstituirse primero y luego utilizarse para reconstituir el polvo de follitropina alfa.
Para evitar la inyección de grandes volúmenes, un vial de Lutropina alfa puede reconstituirse junto con una o dos ampollas/viales de folitropina alfa, de 37,5 UI, 75 Ul ó 150 Ul, en 1 ml de disolvente.
– Conservación: no conservar a temperatura superior a 25º C.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a las gonadotropinas.
– [CANCER DE OVARIO], [CANCER DE UTERO] o [CANCER DE MAMA].
– [TUMOR HIPOTALAMICO] o [TUMOR HIPOFISIARIO], no tratados.
– [HIPERTROFIA OVARICA] o [QUISTES OVARICOS] no debidos a enfermedad del ovario poliquístico.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] o [HEMORRAGIA UTERINA] de origen desconocido.

Precauciones

– Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y la posible existencia de contraindicaciones para el embarazo.
– No debe utilizarse cuando no pueda obtenerse una respuesta eficaz, en casos tales como fallo ovárico, malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo o tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo. Además, debe descartarse la presencia de [HIPOTIROIDISMO], [ENFERMEDAD DE ADDISON], [HIPERPROLACTINEMIA] y tumores hipofisarios o hipotalámicos, instaurando el tratamiento específico apropiado.
– [HIPERESTIMULACION DE OVARIO]: Las pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular tienen un mayor riesgo de presentar hiperestimulación, debido a la posibilidad de una respuesta estrogénica excesiva y desarrollo de múltiples folículos.
El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) puede convertirse en una situación rnédica grave, con grandes quistes ováricos que pueden romperse. La respuesta ovárica excesiva raramente se acompaña de una hiperestimulación significativa, a no ser que se administre hCG para inducir la ovulación. Por tanto, no debe administrarse hCG en tales casos, advirtiendo a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días.
– En pacientes sometidas a la inducción de la ovulación, la incidencia de embarazos y partos múltiples es más elevada que en el caso de concepción natural.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Se recomienda seguir cuidadosamente la respuesta ovárica mediante ecografía antes y durante el tratamiento estimulante, especialmente en pacientes con ovarios poliquísticos.
Para minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) o de embarazo múltiple, se recomienda practicar ecografías, así como determinaciones de estradiol. En caso de anovulación, el riesgo de SHO aumenta si existe un nivel sérico de estradiol > 900 pg/ml (3300 pmol/l) y si hay más de 3 folículos con un diámetro igual o superior a 14 mm.
La incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) y embarazos múltiples puede reducirse siguiendo las dosis, pauta posológica y controles clínicos aconsejados.
– Los ensayos clínicos han demostrado que este medicamento aumenta la sensibilidad ovárica a la folitropina alfa. Si se considera apropriado aumentar la dosis de FSH, preferentemente el ajuste de dosis debería realizarse a intervalos de 7-14 días y con incrementos de 37,5-75 Ul.
No se ha efectuado una comparación directa de Lutropina alfa/FSH frente a la gonadotropina menopáusica humana (hMG). No obstante, los datos históricos sugieren que la tasa de ovulación obtenida con lutropina alfa/FSH es similar a la obtenida con hMG.

Embarazo

No debe administrarse durante el embarazo.

Lactancia

Lutropina alfa no debe administrarse durante la lactancia.

Reacciones adversas

– La lutropina alfa se utiliza para estimular el desarrollo folicular en asociación con preparados de folitropina alfa. En este contexto, es difícil atribuir las reacciones adversas a una u otra de las sustancias utilizadas.
Se dispone de bastantes datos de seguridad post-comercialización con medicamentos de origen urinario que contienen hormona luteinizante humana (hl-H). Se espera que el perfil de seguridad de Lutropina alfa sea muy similar al de la hlH de procedencia urinaria, a excepción de las reacciones de hipersensibilidad y problemas en el lugar de inyección.
– Dermatológicas/hipersensibilidad: En un ensayo clínico, se observaron reacciones en el lugar de inyección ([DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [HEMATOMA], [ERITEMA], [PRURITO] o tumefacción) leves y moderadas, en el 7,4 % y 0,9 % de las inyecciones, respectivamente. No se comunicaron reacciones graves en el lugar de inyección. Hasta la fecha no se han comunicado reacciones alérgicas sistérnicas tras la administración de Lutropina alfa.
– Genitourinarias/reproducción (>1% y <10%): En menos del 6 % de las pacientes tratadas con Lutropina alfa se ha observado [HIPERESTIMULACION DE OVARIO]. No se ha descrito ningún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica grave, [QUISTES OVARICOS], [MASTALGIA].
Rara vez, se ha observado tromboembolismo, torsión de los anejos (una complicación del aumento de tamaño de los ovarios) y hemoperitoneo, asociados al tratamiento con gonadotropina menopáusica humana. Aunque estos acontecimientos adversos no se han observado con Lutropina alfa, es posible que también puedan ocurrir.
– [EMBARAZO ECTOPICO]: puede producirse embarazo ectópico, especialmente en mujeres con historia de enfermedad tubárica previa.
– Dermatológicas (1-<10%): reacción en el lugar de inyección.
– Neurológicas/psicológicas (1-<10%): [CEFALEA], [SOMNOLENCIA].
– Gastrointestinales (1-<10%): [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], dolor pélvico.
– Cardiovascular: (<0.01%): [TROMBOEMBOLISMO], asociados al tratamiento con gonadotropina menopáusica humana. Aunque estos acontecimientos adversos no se han observado con Lutropina alfa, es posible que también puedan ocurrir.
– Las reacciones adversas comunicadas coinciden con las descritas para otros medicamentos que contienen hLH, excepto en lo que se refiere a las reacciones en el lugar de inyección, cuya incidencia fue significativamente menor durante el tratamiento con Lutropina alfa.

Sobredosis

– Síntomas: Los efectos de una sobredosis de lutropina alfa son desconocidos; sin embargo, puede esperarse que se produzca un síndrome de hiperestimulación ovárica.
Se han administrado dosis únicas de hasta 40.000 UI de lutropina alfa en voluntarias sanas sin que se observaran acontecimientos adversos graves y con una buena tolerancia.

Dopajes

La lutropina alfa es una sustancia prohibida solo para hombres, tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista, se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica Luveris, mayo 2002.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio 2003.