Acción y mecanismo

[ANTIMALARICO]: combinación biguanidas-proguanil
Atovacuona y proguanil, interfieren con dos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis de pirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos.
Atovacuona es un derivado de hidroxinaftoquinona muy lipofílico, que actua como inhibidor potente y selectivo del transporte electrónico mitocondrial del parásito inhibiendo la síntesis de pirimidina y por tanto la síntesis de ácidos nucléicos.
Proguanil ejerce su efecto principalmente por medio del metabolito cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolatoreductasa. La inhibición de la dihidrofolatoreductasa en el parásito causante del paludismo interrumpe la síntesis del deoxitimidilato. Se cree que estos dos mecanismos son la causa principal del sinergismo observado cuando ambos principios activos se utilizan en combinación. El proguanil tiene otra actividad antipalúdica independiente de su metabolización a cicloguanilo, ptenciando la capacidad de la atovacuona para colapsar el potencial de membrana mitocondrial en los parásitos del paludismo. Este último mecanismo puede explicar el sinergismo observado en la combinación.
– Espectro antimicrobiano: Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P. falciparum 0,23-1,43 ng/mL). La actividad antipalúdica del proguanil se ejerce a través del metabolito principal cicloguanil (CI50 in vitro frente a varias cepas de P. falciparum de 4-20 ng/mL; se ha visto in vitro cierta actividad del proguanil y otro metabolito, 4-clorofenilbiguanida, a 600-3000 ng/mL). La combinación de atovacuona y proguanilo ha demostrado ser sinérgica en estudios in vitro frente a P. falciparum. Esta combinación era mas eficaz que otros fármacos solos en estudios clínicos del tratamiento del paludismo tanto en pacientes inmunes como no inmunes.

Farmacocinética

– Absorción: Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de la atovacuona muestra una variabilidad interindividual importante.
Alimentos: La grasa de la comida ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitud de la absorción, aumentando 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respecto al ayuno. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos con alimentos.
Proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de la ingestión de alimento.
– Distribución: Atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza in vitro a otros fármacos con un alto grado de unión. El volumen de distribución de atovacuona es 0,62 ± 0,19 L/kg.
La unión a proteínas del proguanil es del 75%. Después de la administración oral, el volumen de distribución de proguanilo en adultos es 25 l/kg. En niños (de 11-40 kg), el volumen de distribución es aproximadamente de 27-30 L/kg.
– Metabolismo: atovacuona no se metaboliza, eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente (>90%) con las heces.
Proguanil se metaboliza parcialmente con una excreción urinaria del producto sin modificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanil y 4-clorofenilbiguanida también se excretan en orina.
– Eliminación: La semivida de eliminación de atovacuona es de unos 2-3 días en adultos y de 1-2 días en niños. Después de la administración oral, el aclaramiento de la atovacuona en adultos y en niños (peso> 40 kg) es aproximadamente de 0,04-0,05 L/h/kg. En niños (con peso de 11- 40 kg), 0,12-0,05 L/h/Kg.
La semivida de eliminación del proguanil y cicloguanil se encuentran entre 12-15 horas tanto en niños como en adultos. Después de la administración oral, el aclaramiento del proguanilo en adultos es 1,3L/h/kg. En niños (con peso11-40kg), el aclaramiento es aproximadamente de 1,5-1,9 L/h/kg.
– Farmacocinética en caso de disfunción renal: en adultos con con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramiento oral y/o AUC de atovacuona, proguanilo y cicloguanilo están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal. En pacientes adultos la Cmax y el AUC de la atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54% respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 mL/min/1,73m2). En pacientes adultos con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación del proguanilo (t1/2 39 h) y cicloguanilo (t1/2 37 h) se alargan como consecuencia de la potencial acumulación de fármaco tras la administración de dosis repetidas. No hay estudios en niños con disfunción renal.
– Farmacocinética en caso de disfunción hepática. No hay cambios clínicamente significativos en la exposición a atovacuona en pacientes adultos con insuficiencia hepática de leve a moderada cuando se comparan con pacientes sanos. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada se observa un incremento del 85% en el AUC del proguanilo sin que se modifique la semivida de eliminación, así como una disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC del cicloguanilo. No se dispone de datos en pacientes adultos con disfunción hepática grave.

Indicaciones

– [PALUDISMO]: Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, por Plasmodium falciparum.
La forma pediátrica (25/62.5) está indicada para la profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en individuos entre 11 y 40kg de peso. Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium factiparum en niños de peso >= 5 y < 11 Kg.
Es eficaz frente a P. falciparum sensibles y resistentes a fármacos antipalúdicos por lo que está especialmente recomendado para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, por P. falciparum adquirido en áreas donde el patógeno puede ser resistente a otros antipalúdicos como cloroquina, halofantrina, mefloquina, amodiaquina y cloroquina más pirimetamina/sulfadoxina.

Posología

*Tratamiento del paludismo (dosis 250/100):
– Adultos: Cuatro comprimidos en una única toma, durante tres días consecutivos.
– Niños: 11-20 kg de peso: Un comprimido diario durante tres días consecutivos. 21-30 kg de peso: Dos comprimidos en una única toma, durante tres días consecutivos. 31-40 kg de peso: Tres comprimidos en una única toma, durante tres días consecutivos. > 40 kg de peso: Misma dosis que para adultos.
– Ancianos: Aunque no se han realizado estudios en ancianos, no se cree necesario tomar precauciones especiales ni realizar ajustes de dosis en este grupo de edad.
– Insuficiencia hepática: Aunque no se han realizado estudios, no cabe esperar que sean necesarias precauciones especiales ni ajustes de dosis.
– Insuficiencia renal: debe administrarse con precaución en pacientes con fallo renal agudo.
*Profilaxis del paludismo (dosis 25/62.5; dosis “pediátrica”)
– Adultos y niños >40 kg: utilizar un comiprimido de la dosis 250/100 al día.
– Niños: 11-20 kg de peso: Un comprimido diario durante tres días consecutivos. 21-30 kg de peso: Dos comprimidos en una única toma, durante tres días consecutivos. 31-40 kg de peso: Tres comprimidos en una única toma, durante tres días consecutivos.
– Insuficiencia hepática: No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción hepática. Sin embargo, un estudio farmacocinético en adultos indica que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precauciones especiales o ajuste de dosis.
– Insuficiencia renal: No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción renal. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos en adultos señalan que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Debido a la falta de información en relación con la dosis adecuada, este medicamento no se recomienda para la profilaxis del paludismo en adultos y niños con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/min).
– La profilaxis debería: iniciarse 24 o 48 h antes de entrar en un área endémica de paludismo, continuando durante el período de estancia, el cual no debería exceder los 28 días. Se deberá continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona. En residentes (individuos semi-inmunes) de áreas endémicas, la seguridad y efectividad no ha sido establecida en estudios de hasta 12 semanas.
– Normas para la correcta administración: ingerir la dosis una vez al día con alimentos o con una bebida láctea (para asegurar la máxima absorción) a la misma hora cada día. Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se deberá administrar el medicamento igualmente, aunque la exposición sistémica a atovacuona se verá reducida. En el caso de que se produjeran vómitos durante la primera hora después de la administración, deberá volver a tomarse una nueva dosis. Se debe tragar entero preferiblemente; en caso de niños muy pequeños se triturarán los comprimidos se pueden triturar y administrar con los alimentos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a atovacuona, hidrocloruro de proguanil o a cualquier componente de la formulación.

Precauciones

– No se ha estudiado para el tratamiento de paludismo cerebral u otras manifestaciones graves de paludismo complicado que incluyan hiperparasitemia, edema pulmonar o fallo renal.
– Fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólo con este fármaco.
– En caso de recrudescencias debidas a P. falciparum, los pacientes deberán ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.
– [DIARREA], [VOMITOS], [SINDROME DE MALABSORCION]: En pacientes con diarrea y vómitos la absorción de atovacuona puede ser reducida, de modo que deben considerarse terapias alternativas en estos pacientes. Si se utiliza en estos pacientes, la parasitemia debe ser estrechamente controlada.
– [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA]: Debe administrarse con precaución en pacientes con fallo renal agudo. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/min).

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento con las comidas para mejorar la absorción. Su incumplimento pudiera disminuir la respuesta terapéutica.
– Tome el medicamento a intervalos regulares.
– Si olvida alguna dosis, tomela cuando se acuerde, a menos que este próxima la dosis siguiente, en cuyo caso siga el esquema de dosificación usual. No doble la dosis.
– En caso de vómitos durante la primera hora tras la administración se deberá tomar una dosis repetida. En caso de diarrea, continuar con la dosificación normal.
– Se recomienda que las personas con diarrea o vómitos que continúen ajustándose a las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros).
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se aconseja monitorizar las enzimas hepáticas durante tratamiento superiores a los aconsejados.
– Deberán tenerse en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalencia de resistencias a fármacos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluirán las directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.
– Los Viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así como aquéllos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán tratamiento adicional con un fármaco que sea activo frente a los hipnozoitos.
– En caso de fracaso de la quimioprofilaxis con este medicamento, los pacientes deberán tratarse con un esquizonticida sanguíneo diferente.

Interacciones

Debido a la escasa experiencia con este medicamento, la combinación con otros fármacos debe realizarse con precaución. Se deben tener en cuenta las siguientes interacciones asociadas a cada uno de sus componentes por separado:
– Anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol). Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de estos fármacos. El mecanismo se desconoce. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profiláxis o el tratamiento del paludismo con este medicamento en pacientes en tratamiento continuo con anticoagulantes cumarínicos.
– Etopósido. Hay algún estudio en el que se ha registrado la posibilidad de que la atovacuona incremente los niveles plasmáticos de etopósido con posibilidad de que aparezcan efectos adversos.
– Indinavir: Pequeña disminución de Cmin y AUC de indinavir. Precaución por el potencial riesgo de pérdida de la actividad terapéutica de indinavir.
– Metoclopramida y tetraciclinas: el tratamiento conjunto con estos fármacos se ha relacionado con disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de atovacuona, pudiendo conducir a un fracaso terapéutico. La metoclopramida sólo debería administrase si no se dispone de otro antiemético. Se debe tener un control estrecho de la infección en estos pacientes.
– Rifampicina. La administración conjunta de atovacuona con rifampicina parece reducir los niveles de atovacuona aproximadamente en un 50% pudiendo dar lugar a concentraciones plasmáticas menores a las terapéuticas. Por otro lado, puede darse un aumento en los niveles de rifampicina. Vigilar al enfermo si es necesaria la administración simultánea.
– Ritonavir. Puede aumentar el metabolismo de la atovacuona, con una reducción de sus niveles plasmáticos. Monitorizar los efectos terapéuticos de la atovacuona, y revisar la necesidad de aumentar sus dosis.
– Zidovudina. Atovacuona parece disminuir el metabolismo (glucuronidación) de zidovudina, pudiendo conducir a efectos tóxicos de esta ultima, sobre todo si se administra junto a otros fármacos mielotóxicos (ganciclovir, anfotericina B, flucitosina). Estos pacientes deben ser controlados estrechamente para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Si apareciera mielosupresión, reducir la dosis de zidovudina un tercio.
– Paracetamol, benzodiazepinas, aciclovir, opiáceos, cefalosporinas, antidiarreicos y laxantes. Pequeñas disminuciones en las concentraciones plasmáticas de atovacuona se relacionaron con la administración conjunta de estos medicamentos. Se desconoce la relación causal. Usar con precaución.
– Alimentos. La biodisponibilidad de atovacuona es mayor cuando se administra con alimentos, especialmente alimentos de alto contenido en grasa. Por tanto, este preparado debe tomarse junto con las comidas.

Embarazo

No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos. Los estudios de los componentes individuales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad o el desarrollo pre y postnatal. En un estudio de teratogenicidad en conejos empleando la combinación, se observó un efecto tóxico materno inexplicado tras una exposición sistémica similar a la observada en humanos tras el uso clínico. Estudios del segmento II en ratas con la combinación de proguanil y atovacuona a dosis de atovacuona:proguanil de hasta (50:20) mg/kg/día no han evidenciado efectos teratógenos.
No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando se administran conjuntamente en embarazadas. La utilización durante el embarazo solamente debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo para el feto. Debido a que el proguanilo actúa inhibiendo la dihidrofolatorreductasa del parásito y no hay datos clínicos que indiquen que la administración de un suplemento de folato disminuya la eficacia del fármaco, las mujeres en edad fértil que reciban suplementos de folato para prevenir los defectos congénitos del tubo neural, deberían continuar la administración de tales suplementos mientras estén en tratamiento con este medicamento.

Lactancia

Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30% de las concentraciones de atovacuona determinadas en ese momento en el plasma materno. No se sabe si atovacuona se excreta en leche humana.
El proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.
No se recomienda la administración de este medicamento durante la lactancia.

Ancianos

No se ha estudiado la farmacocinética de esta asociación en pacientes ancianos. No obstante, y debido a que se puede encontrar insuficiencia renal en estos pacientes, se recomienda prestar una especial atención a la administración de esta asociación.

Efectos sobre la conducción

No se prevé un efecto perjudicial sobre tales actividades en función de la farmacología de los componentes.

Reacciones adversas

Son de esperar reacciones adversas del tipo y gravedad de las asociadas a cada uno de los principios activos. No obstante, a las dosis empleadas para el tratamiento del paludismo, suelen ser generalmente leves y de corta duración.
En una base de datos de aproximadamente 500 pacientes, las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron:
– Gastrointestinales (>10%): [DOLOR ABDOMINAL], [ANOREXIA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA].
– Sistema nervioso: frecuentemente, [CEFALEA], [FIEBRE], [INSOMNIO].
– Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] pasajeras. No suele obligar a la suspensión del tratamiento.
– Respiratorio: [TOS SECA].
– Metabólicas: Ocasionalmente, [HIPONATREMIA].
– Determinaciones analíticas (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]ocasionales que no se asociaron a manifestaciones clínicas graves.

Sobredosis

– Síntomas: No se han comunicado casos de sobredosis.
– Tratamiento: En casos de sospecha de sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento sintomático y de apoyo apropiado.