Acción y mecanismo

Antineoplásico del grupo de las mostazas nitrogenadas. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.

Farmacocinética

Vía (Oral, iv): Su biodisponibilidad oral es errática (25-90%).
Los alimentos disminuyen la absorción entre un 58-85%. Su volumen aparente de distribución es de 0,6-0,75 l/kg, siendo distribuido en el organismo rápidamente. Sufre hidrólisis expontanea. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-90%. Se excreta por orina un 12% en forma inalterada y con las heces entre un 20-50%. Su aclaramiento total es de 5,2 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 38-108 min.

Indicaciones

– [MELANOMA] maligno de las extremidades, localizado (administrado por perfusión regional arterial).
– [SARCOMA] localizado de tejidos blandos de las extremidades (administrado por perfusión regional arterial).
– [MIELOMA MULTIPLE]: se han conseguido remisiones hasta en el 50% de pacientes tratados con altas dosis de melfalán inyectable, con o sin trasplante autólogo de médula ósea, bien como tratamiento de primera elección o para consolidar la respuesta a la quimioterapia citorreductora convencional.
– [CANCER DE OVARIO]: se produce respuesta en aproximadamente el 50% de los pacientes con adenocarcinoma avanzado de ovario, administrado sólo o en combinación.
– [NEUROBLASTOMA] en la infancia: se ha empleado melfalán inyectable en altas dosis con trasplante autólogo de médula ósea, bien de forma aislada o en combinación con radioterapia y/o otros fármacos citotóxicos, para consolidar la respuesta al tratamiento convencional.

Posología

Adultos, iv:.
– Mieloma múltiple: 8-30 mg/m2/2-6 semanas. Cuando se utiliza como agente único la dosis usual es de 16 mg/m2/4 semanas, siempre que los análisis sanguíneos lo permitan.
Tratamiento con dosis elevadas: 100-200 mg/m2, aunque el transplante autólogo de médula se hace esencial tras dosis superiores a 140 mg/m2. En insuficiencia renal, reducir la dosis un 50%.
– Cáncer de ovario: 1 mg/kg/4 semanas (como agente único); 0,3-0,4 mg/kg/4-6 semanas (en combinación).
– Melanoma maligno: se ha utilizado en perfusión hipertérmica regional como coadyuvante a la cirugía en casos de melanoma maligno inicial y como tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada localizada.
– Sarcoma de tejidos blandos: se ha utilizado en perfusión hipertérmica regional para el tratamiento de todas las fases del sarcoma localizado de tejidos blandos, normalmente en combinación con cirugía. También se ha utilizado con actinomicina D.
– Neroblastoma avanzado: 100-240 mg/m2, administrado en ocasiones en partes iguales durante 3 días consecutivos, junto con trasplante autólogo de médula ósea, solo o en combinación con radioterapia y/o otros fármacos citotóxicos.
Adultos, vía oral: 150-300 mcg/kg/día, durante 4-6 días, repetidos cada 4-6 semanas, generalmente administrado con prednisona.
Niños: Su uso en niños a las dosis convencionales es excepcional. Se ha utilizado en dosis altas junto con trasplante de médula en dosis silmilares al adulto referidas a superficie corporal (100-200 mg/m2).
Ancianos: Dosis similares a las utilizadas en el adulto, siempre que exista un estado funcional y orgánico correcto.
Insuficiencia renal: En insuficiencia renal moderada o grave, reducir la dosis un 50%, con ajuste posterior según respuesta hematológica. Si se emplean dosis altas, reducir la dosis un 50% cuando la creatinina sérica sea superior a 1,5 mg/dl.
– Normas para la correcta administración: Vía intravenosa: inyectar lentamente en una solución de perfusión de flujo rápido a través de catéter o en infusión en una bolsa de perfusión. Disolver el contenido del vial en 10 ml de solvente-diluyente adjunto (5 mg/ml), agitar vigorosamente, posteriormente puede diluirse en ClNa 0.9% (nunca con glucosa, ya que son incompatibles), hasta que la solución resultante no exceda 0,45 mg/ml. El tiempo transcurrido desde la preparación de la solución hasta el final de la infusión no debe superar 90 minutos. Evitar la refrigeración de la solución. Vía oral: administrar 1 h antes o 2 h después de las comidas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al melfalan. Se ha observado hipersensibilidad cruzada con clorambucilo, manifestada como erupción cutánea.

Precauciones

– Tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia.
– [DEPRESION MEDULAR]: Frecuentemente produce [LEUCOPENIA] y [TROMBOPENIA], alcanzando el nadir 4-6 semanas después de interrumpir el tratamiento.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: La eliminación está relacionada con el grado de filtración glumerular. Se aconseja adecuar las dosis al grado de insuficiencia. En insuficiencia renal grave evitar dosis altas por vía iv ante el riesgo de toxicidad grave.

Advertencias/consejos

El melfalan requiere personal especializado en manejo de citotóxicos. Si entra en contacto con la piel lavar inmediatamente con jabón y grandes cantidades de agua fría.
– Monitorización: recuentos sanguíneos frecuentes, debiendo retrasarse o ajustarse la dosis a conforme a los resultados. Los recuentos sanguíneos pueden seguir disminuyendo una vez suprimido el tratamiento. Si hay disminución imprevista de leucocitos o plaquetas, interrumpir temporalmente el tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento si se alcanzan cifras de leucocitos <3.000/mm3 o de plaquetas <100.000/mm3; notificar al médico si aparece fiebre, tos, disnea, hemorragias, hematomas, vasculitis o amenorrea.
En caso de dosis elevadas considerar la administración profiláctica de antiinfecciosos y el mantenimiento de una diuresis elevada inmediatamente posterior a la administración con hidratación y diuresis forzada.

Interacciones

– Acido nalidíxico: riesgo de enterocolitis hemorrágica mortal, en niños tratados con altas dosis de melfalan.
– Ciclosporina: se ha observado nefrotoxicidad en pacientes con trasplante de médula ósea que previamente fueron tratados con altas dosis de melfalan.
– Cisplatino: posible aumento de la toxicidad de melfalan secundaria a alteración renal por cisplatino.
– Cimetidina: reducción hasta un 30% de la biodisponibilidad oral de melfalan.
– Digoxina: posible reducción de la absorción de digoxina, con pérdida de su actividad terapéutica.
– Alimentos: posible reducción de la biodisponibilidad oral de melfalan. Se recomienda su administración al menos 1h antes o 2h después de las comidas.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en ratas han registrado embriotóxicos y teratógenos incluyendo anomalías cerebrales (meningocele, encefalocele, deformación, subdesarrollo), anomalías en los ojos (anoftalmia, microftalmia), hepatocele y reducción en el tamaño de la mandíbula y la cola. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el melfalán puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de melfalán en mujeres embarazadas sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el melfalán es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de melfalán en niños no han sido establecidas. El uso de melfalán en niños se limita a situaciones excepcionales y siempre bajo estrecha vigilancia clínica.

Ancianos

Los ensayos clínicos llevados a cabo con melfalán en pacientes geriátricos no han mostrado diferencias significativas en la respuesta entre ancianos y pacientes más jóvenes. No obstante, los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Se recomienda una cuidadosa selección en la dosis de melfalán y precaución en el uso en pacientes geriátricos.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de melfalan son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: raramente (<1%): alopecia, erupciones exantemáticas.
-Cardiovasculares: excepcionalmente (<0,1%): vasculitis.
-Digestivas: ocasionalmente (1-9%): náuseas, vómitos, diarrea; excepcionalmente (<0,1%):
úlcera bucal.
-Endocrinas: raramente (<1%): amenorrea, infertilidad. Se ha observado secreción inadecuada de hormona antidiurética.
-Respiratorias: raramente (<1%): fibrosis pulmonar, comenzando con síntomas como tos, disnea y fiebre; excepcionalmente (<0,1%): pneumonitis intersticial.
-Sanguíneas: aplasia medular, que puede ser irreversible si no se interrumpe el tratamiento; trombocitopenia, anemia hemolítica (<1%).