Acción y mecanismo

Trombolítico. La tenecteplasa es un activador del plasminógeno recombinante específico para la fibrina, derivado del t-PA natural. Se une al componente fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cual degrada la matriz de fibrina del trombo. La tenecteplasa posee una mayor especificidad para la fibrina y una mayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (IAP-1), en comparación con t-PA natural.
Eficacia clínica: Un estudio de mortalidad a gran escala (ASSENT II) en aproximadamente 17.000 pacientes, demostró que la tenecteplasa es terapéuticamente equivalente a la alteplasa en la reducción de la mortalidad (6,2 °/o para ambos tratamientos, a 30 días, siendo 1,124 el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95 % para el riesgo relativo) y que el uso de tenecteplasa está asociado a una incidencia significativamente inferior de hemorragias no intracraneales (26,4 % vs. 28,9’%, p = 0,0003). Esto se traduce en una necesidad significativamente inferior de transfusiones (4,3 % vs. 5,5%, p = 0,0002). La hemorragia intracraneal se produjo en una proporción del 0,93 % vs. 0,94 % para la tenecteplasa y alteplasa, respectivamente.
La permeabilidad coronaria y los datos limitados del resultado clínico, demostraron que los pacientes con IAM han sido tratados satisfactoriamente, después de 6 horas de aparición de los síntomas.

Farmacocinética

La tenecteplasa es una proteína que se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado, seguida de catabolismo a pequeños péptidos. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida si se compara con t-PA natural, con el resultado de una vida media prolongada.
– Distribución: El principal órgano en el que se distribuyó la tenecteplasa fue el hígado. Se desconoce si la tenecteplasa se une a las proteínas plasmáticas humanas y en qué medida.
– Eliminación: Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa, en pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el rango de dosis terapéutica, no hay dependencia de dosis en el aclaramiento de tenecteplasa. La vida media dominante inicial es de 24 ± 5,5 (media+- DE) min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t-PA natural. La vida media terminal es de 129 +- 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 +-49 ml/min.
– Peso: Un incremento del peso corporal tuvo como consecuencia un aumento moderado del aclaramiento de tenecteplasa.
– Edad: el aumento de edad tuvo como consecuencia una ligera reducción del aclaramiento.
– Sexo: las mujeres presentan un aclaramiento menor que los hombres, pero ello puede explicarse por el peso corporal generalmente inferior de las mujeres.
– Insuficiencia renal/hepática: Se desconoce el efecto de la disfunción renal y hepática sobre la farmacocinética de la tenecteplasa en el ser humano. No existe experiencia específica para aconsejar un ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes con insuficiencia hepática y renal severas. Sin embargo, en base a los datos en animales, no es de esperar que una disfunción renal afecte a la farmacocinéfca.

Indicaciones

– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: el tratamiento trombolítico de sospecha de infarto de miocardio con elevación ST persistente o Bloqueo reciente del Haz de Rama izquierda, en las 6 horas siguientes a la aparición de los síntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

Posología

Importante: El tratamiento con tenecteplasa debe iniciarse, lo antes posible, después de la aparición de los síntomas.
Tenecteplasa debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mg de tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir del siguiente esquema:.
– < 60 kg peso corporal: 6.000 U (30 mg) correspondientes a 6 ml de solución reconstituida.
– > 60 a < 70 peso: 7.000 U (35mg) correspondientes a 7 ml de solución reconstituida.
– > 70 a < 80 peso: 8.000 U (40 mg) correspondientes a 8 ml de solución reconstituida.
– > 80 a < 90 peso: 9.000 U (45 mg) correspondientes a 9 ml de solución reconstituida.
– > 90 peso: 10.000 U (50 mg) correspondientes a 10 ml de solución reconstituida.
– Tratamiento coadyuvante: Deben administrarse ácido acetilsalicílico (AAS) y heparina lo antes posible después del diagnóstico para inhibir el proceso trombogénico.
– El AAS debe administrarse lo antes posible después de la aparición de los síntomas del IAM y continuarse,como tratamiento a largo plazo. La dosis oral inicial recomendada oscila entre 150 y 325 mg al día. Si el paciente no puede ingerir comprimidos, puede administrarse, si está disponible, una dosis inicial de 100- 250 mg por vía intravenosa. La dosificación de AAS durante los días siguientes se establecerá según criterio del médico responsable del tratamiento.
– La heparina debe administrarse lo antes posible después de haberse confirmado el diagnóstico de IAM y se continuará durante 48 horas, como mínimo, ajustada en base al peso corporal. En pacientes de 67 kg de peso o menos, se recomienda un bolo inicial intravenoso de heparina que no supere las 4.000 UI, seguido de una perfusión intravenosa de no más de 800 UI/hora. En pacientes con un peso de más de 67 kg, se recomienda un bolo inicial intravenoso de heparina que no supere las 5.000 UI, seguido inicialmente de una perfusión intravenosa de no más de 1.000 UI/hora. En pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con heparina, no debe administrarse el bolo inicial. La velocidad[ de perfusión debe ajustarse para mantener un tiempo de tromboplastina parcial activada de 50-75 segundos (1.5 a 2.5 veces el valor control o un nivel de heparina en plasma de 0.2 a 0.5 UI/ml.).
– Normas para la correcta administración: La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 10 segundos.
Puede utilizarse un circuito intravenoso pre-existente sólo para la administración de tenecteplasa en solución de cloruro sódico 0.9%. Tenecteplasa es incompatible con solución de dextrosa.
No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.
– Período de validez:
Período de validez del envase para la venta: 2 años Solución reconstituida: Se ha demostrado una estabilidad química y física, en condiciones de uso, de hasta 24 horas a 30° C. El producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución. Si no, normalmente, no deben ser superiores a 24 horas a 2-8°C.

Contraindicaciones

Debido al riesgo de riesgo de hemorragia, tenecteplasa está contraindicado en las siguientes situaciones:
– [HEMORRAGIA] significativa actual o durante los últimos 6 meses.
– Pacientes en tratamiento anticoagulante oral simultáneo (INR > 1,3).
– Historia de lesión del sistema nervioso central (por ej., [NEOPLASIA], [ANEURISMA], cirugía intracraneal o espinal).
– [DIATESIS HEMORRAGICA] conocida.
– [HIPERTENSION ARTERIAL] no controlada grave.
– [CIRUGIA] mayor, [BIOPSIA] de un órgano parenquimatoso.
– [TRAUMATISMO] significativo durante los últimos 2 meses (incluyendo cualquier traumatismo asociado con el IAM actual).
– [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO] reciente.
– Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2 semanas.
– [PERICARDITIS AGUDA] y/o [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].
– [PANCREATITIS AGUDA].
– [HEPATOPATIA] grave, incluyendo fallo hepático, [CIRROSIS HEPATICA], [HIPERTENSION PORTAL] (varices esofágicas) y [HEPATITIS] activa.
– [RETINOPATIA DIABETICA] u otros cuadros oftálmicos hemorrágicos.
– [ULCERA PEPTICA] activa.
– Aneurisma arterial y [MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS] conocida.
– Neoplasia con riesgo aumentado de hemorragia.
– Historia conocida de [ICTUS], [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO] o [DEMENCIA].

Precauciones

– Hemorragia: la complicación más común detectada es la hemorragia. Debe evitarse durante el tratamiento con tenecteplasa el uso de catéteres rígidos, así como inyecciones intramusculares ;y la manipulación innecesaria del paciente. Se observaron, con mayor frecuencia, hemorragia en el punto de inyección y, ocasionalmente, hemorragia genitourinaria y gingival.
Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato la administración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración prudente de perfusiones. Debe considerarse la perfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado, y plaquetas, con una reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Es deseable, con la perfusión de crioprecipitados, obtener un nivel de fibrinógeno de 1 g/L. Los fármacos antifibrinolíticos estarán disponibles como última alternativa.
– El uso de tenecteplasa debe valorarse cuidadosamente, a fin de ponderar los riesgos potenciales con los beneficios previstos, en las siguientes condiciones:
– Hipertensión arterial moderada (presión arterial sistólica >160 mm Hg), enfermedad cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal o genitourinaria reciente (durante los últimos 10 días), elevada probabilidad de trombo cardiaco izquierdo, por ej., [ESTENOSIS MITRAL] con fibrilación auricular, cualquier inyección intramuscular reciente conocida (durante los últimos 2 días), edad avanzada, por ej., mayor de 75 años), bajo peso corporal < 60 kg.
– [ARRITMIA CARDIACA]: La trombolisis coronaria puede dar lugar a, arritmias asociadas a la reperfusión. Se recomienda tener disponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o taquiarritmia ventricular (marcapasos, desfibrilador) cuando se administre tenecteplasa.
Antagonistas GP1Ib/I1Ia: No se dispone de experiencia en la administración de antagonistas GPIIb/IIIa durante las primeras 24 horas después de iniciado el tratamiento.
– Re-administración: Debido a que hasta la fecha no se dispone de experiencia en la re-administración de tenecteplasa, ésta no está recomendada. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos a tenecteplasa. Si se produce una reacción anafilatoide, debe interrumpirse inmediatamente la inyección y debe inciarse un tratamiento adecuado. En cualquier caso, no debe re-administrarse la tenecteplasa antes de la valoración de los factores hemostáticos tales como, el fibrinógeno, el plasminógeno y la alfa2-antiplasmina.

Interacciones

– No se han realizado estudios formales de interacción con tenecteplasa y los medicamentos administrados habitualmente en pacientes con IAM. No obstante, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratados durante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con medicamentos administrados habitualmente en pacientes con IAM y utilizados simultáneamente con tenecteplasa.
– Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquéllos que alteran la función plaquetaria (p.e: ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular (LMWH)) pueden aumentar el riesgo de hemorragia antes, durante o después del tratamiento con tenecteplasa.

Embarazo

No se dispone de experiencia en el uso de tenecteplasa en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales han demostrado un riesgo elevado de hemorragia vaginal presumiblemente de la placenta y de pérdida de embarazo, debe valorarse el beneficio del tratamiento frente a los riesgos potenciales que puedan agravar una situación aguda que ponga en peligro la vida.

Lactancia

Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche materna. La leche materna debe desecharse durante las primeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

Reacciones adversas

– Sanguíneas: La hemorragia es una reacción adversa frecuente. El tipo de hemorragia es principalmente superficial en el punto de inyección. Frecuentemente se han observado equimosis que, normalmente, no requieren ninguna acción específica. Ocasionalmente, (< 10%) se ha producido hemorragia gastrointestinal o genitourinaria y epistaxis. Raramente, se han observado hemopericardio, hemorragias retroperitoneales y hemorragia cerebral (< 1%). Raramente precisaron transfusiones de sangre.
– Cardiovasculares: A1 igual que con otros agentes trombolíticos, se han descrito los siguientes acontecimientos como secuelas del infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos: (>10%): hipotensión, trastornos del ritmo y frecuencia cardíacos, angina de pecho. Frecuentes (>1%, <10%): isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, reinfarto, shock cardiogénico, pericarditis, edema pulmonar. Infrecuente (>0.1%, <1%): paro cardíaco, insuficiencia mitral, derrame pericárdico, trombosis venosa, tamponamiento cardíaco, rotura del miocardio. Excepcionalmente (>0.01%, <0.1%): embolia pulmonar.
Estos acontecimientos cardiovasculares pueden poner en peligro la vida y conducir a la muerte.
El tratamiento con tenecteplasa puede dar lugar a embolización por cristales de colesterol o embolia trombótica en muy raros casos.
– Dermatológicas/alérgicas: Reacciones anafilactoides, raramente se han descrito reacciones anafilactoides (por ej., exantema, urticaria, edema laríngeo).
– Gastrointestinales: náuseas y/o vómitos.
– Otras: fiebre.

Sobredosis

– Síntomas: En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia. Si se produce una hemorragia prolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas).