Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [ANTIHIPERGLUCEMIANTE], [BIGUANIDA (GRUPO)]. La metformina es una biguanida que disminuye los niveles elevados de glucosa, tanto los basales como los postprandiales. Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto, parece ser que aumenta la sensibilidad de tejidos periféricos a la acción de la insulina, que presenta resistencia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estos efectos se traducen en:
* Reducción de la producción basal de glucosa en el hígado por inhibición de la glucogenolisis y de la gluconeogénesis.
* Incremento de la captación y de la utilización de glucosa por órganos como el músculo.
* Retraso y disminución de la absorción intestinal de glucosa.
La metformina estimula la glucólisis anaerobia en el intestino, aunque en menor medida que otras biguanidas, produciendo ácido láctico. Dicho ácido láctico estimula la gluconeogénesis, posible motivo por el que la metformina no produce hipoglucemia normalmente.
Para que la metformina presente actividad, requiere de la presencia de insulina.
Sus efectos son sinérgicos con los de las sulfonilureas.
Los efectos farmacológicos aparecen a los pocos días, pero el máximo de actividad antihiperglucemiante puede tardar incluso dos semanas. Tras suspender el tratamiento, los efectos sobre el control de la glucemia pueden mantenerse durante otras dos semanas.
– [HIPOLIPEMIANTE]. En pacientes diabéticos de tipo 2, tratados con metformina, se han descrito disminuciones de los niveles de colesterol y triglicéridos del 5-10% y del 10-20% respectivamente, debidos probablemente al mejor control de la glucemia, que daría lugar a una reducción de los niveles de LDL y VLDL-colesterol. Se ha demostrado una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes adultos diabéticos tipo 2 con sobrepeso tratados con metformina como tratamiento de primera línea tras el fracaso de la dieta.
– [TROMBOLITICO (FIBRINOLITICO)]. La metformina parece aumentar la actividad del factor activador de plasminógeno (PAF), reduciendo además los del inhibidor del PAF.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: La metformina se absorbe lenta en incompletamente en el intestino, presentando una biodisponibilidad del 50-60% tras administrar una dosis de 500-850 mg. La absorción parece ser a través de un mecanismo activo y saturable, aumentando la cantidad eliminada por heces según aumenta la dosis. Se alcanza la Cmax a las 2.5 horas, siendo inferior a 5 µg/ml.
Alimentos: La ingestión concomitante de alimentos produce una disminución de la absorción de alrededor de un 30-40%, una disminución del AUC del 20-25% y un retraso de la misma en unos 40 minutos, aunque se desconoce la trascendencia clínica de este efecto.
– Distribución: Presenta una distribución muy rápida por tejidos, acumulándose sobre todo en el tubo digestivo y en menor medida en riñón e hígado. También parece acceder lentamente a eritrocitos (5% de la dosis de sangre), alcanzando una concentración en sangre menor que en plasma. Apenas se une a proteínas plasmáticas. El Vd es de 654±358 l. Las concentraciones en el estado estacionario son inferiores a 1 µg/ml, y se alcanzan a las 24-48 horas.
– Metabolismo: No se han descrito metabolitos en humanos.
– Eliminación: Tras una dosis oral, el 20-30% de la dosis se recupera inalterada en heces. La fracción absorbida se excreta inalterada en orina por un mecanismo de secreción tubular, y en menor medida, de filtración glomerular. Tras 24 horas, se obtiene el 90% de la dosis absorbida en orina. El CLcr es de 490-550 ml/minuto en pacientes con diabetes tipo 2, siendo mayor en pacientes no diabéticos. Su semivida de eliminación es de 6.5 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: A pesar de que existen datos limitados en ancianos, se ha podido comprobar que presentan una ligera disminución del CLcr, con niveles de 410 ml/minuto, con aumentos de la Cmax y de la semivida plasmática.
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal se disminuye el CLcr de forma proporcional al grado de insuficiencia, llegando a alcanzar los 130 ml/minuto en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr menor a 30 ml/minuto).

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en el adulto, siendo especialmente útil en pacientes con sobrepeso, y cuando la dieta y el ejercicio solos no hayan podido controlar la glucemia.
– En adultos se puede emplear como monoterapia, combinada con otros antidiabéticos orales como las sulfonilureas, o con insulina.
– En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, puede utilizarse en monoterapia o en combinación con insulina.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral:
* Monoterapia y combinación con otros antidiabéticos orales: Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 850 mg/8-12 horas. Tras 10-15 días de tratamiento, se ajustará la dosis en función de la glucemia. La dosis máxima recomendada es de 3 g/24 horas.
Cuando se inicie el tratamiento con metformina en pacientes tratados previamente con otro antidiabético oral, se deberá suspender la administración de éste y comenzar con la metformina con la posología indicada anteriormente.
* Combinación con insulina: Se administrará una dosis de inicio de 850 mg/8-12 horas, y la dosis de insulina se ajustará en función de la glucemia.
– Niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, oral:
* Monoterapia y combinación con insulina: 500-850 mg una vez al día. Tras 10-15 días de tratamiento, se debe ajustar la dosis en función de los valores de glucosa en sangre. Una disminución gradual de la dosis, puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 2 g al día, divididas en 2 o 3 tomas.
– Ancianos, oral: En ocasiones puede ser necesario reajustar la posología en función de la funcionalidad renal.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En ocasiones puede ser necesario reajustar la posología en función de la funcionalidad renal. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa, con CLcr inferior a 30 ml/minuto.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Los comprimidos se deben tomar con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales. Éstos también pueden mitigarse si se comienza con una dosis baja y se aumenta posteriormente de forma paulatina.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– [ACIDOSIS METABOLICA] aguda o crónica, incluida la [CETOACIDOSIS DIABETICA] con o sin [COMA DIABETICO]. La metformina puede dar lugar a acidosis láctica. Se recomienda tratar la acidosis previamente con insulina antes de utilizar la metformina.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. La metformina se elimina por vía renal, por lo que en caso de insuficiencia renal podría producirse una acumulación plasmática, dando lugar a acidosis láctica. Se recomienda no administrar metformina en pacientes con niveles de creatinina sérica superiores a 1.5 mg/dl en hombres o 1.4 mg/dl en mujeres.
– Situaciones que cursen con [HIPOXEMIA], como [INSUFICIENCIA CARDIACA] que precise tratamiento con digoxina o furosemida, [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] reciente, [PANCREATITIS], [ALCOHOLISMO CRONICO] o [CIRUGIA] mayor. Se recomienda no administrar metformina en estos pacientes debido al riesgo de acidosis láctica. Cuando el paciente deba ser sometido a una operación quirúrgica, salvo operaciones quirúrgicas menores o en aquellas en las que no exista una ingesta restringida de alimentos o agua, se recomienda suspender el tratamiento 48 horas antes de la cirugía, y no reanudarlo hasta pasadas 48 horas de su finalización.

Precauciones

– Cuadros que puedan dar lugar a una insuficiencia renal, como [SHOCK CARDIOGENICO], [DESHIDRATACION], [INFECCION] severa o administración intravascular de contrastes yodados. Se debe evaluar la funcionalidad renal de estos pacientes, y suspender la administración de metformina en el caso de que aparezcan síntomas de insuficiencia renal.
En el caso de los agentes de contraste yodado intravasculares, se suspenderá la administración de metformina antes o en el momento de la prueba, y no se reanudará hasta pasadas 48 horas, y siempre que la funcionalidad renal sea normal.
– [DEFICIT DE VITAMINA B12]. En estudios clínicos se ha observado que hasta un 7% de los pacientes tratados con metformina presentaban niveles de vitamina B12 inferiores a lo normal, probablemente debido a una interferencia en la absorción de la vitamina, aunque raramente daba lugar a anemia megaloblástica. Esta disminución es rápidamente reversible si se suspende la administración de metformina o se administra un suplemento de cianocobalamina.
– Diabetes mellitus tipo 1 o cuadros en los que exista un déficit de insulina. La metformina precisa de la insulina para ejercer sus efectos, por lo que en caso de una ausencia de síntesis insulínica, sus efectos serían nulos. La metformina no está indicada por tanto en la diabetes mellitus tipo 1.
– Acidosis láctica (Véase Reacciones Adversas). Ante la sospecha de acidosis láctica, el enfermo debe ser hospitalizado para corregir las alteraciones electrolíticas con bicarbonato sódico, administrando 1-2 mEq/kg, generalmente 50-100 mEq en 30-60 minutos. Se aconseja controlar periódicamente los niveles en plasma de glucosa, cetonas, electrolitos, lactato, piruvato y el pH sanguíneo.
– Funcionalidad renal. Dado que la metformina se excreta por vía renal, y que una acumulación de la misma podría dar lugar a acidosis láctica (Véase Contraindicaciones), se recomienda monitorizar la funcionalidad renal al menos una vez al año en pacientes sanos y 2-4 veces al año en pacientes ancianos o con niveles de creatinina sérica cercanos a los márgenes superiores (1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres).
– Fracaso secundario. La metformina, al igual que otros antidiabéticos, puede perder eficacia terapéutica al cabo del tiempo, debido a una progresión de la enfermedad o a una disminución de la efectividad de la metformina. El porcentaje de fracaso secundario ronda el 5-10% anual. En caso de aparición de un fracaso terapéutico, podría ser útil la combinación de la metformina con una sulfonilurea, aunque el paciente haya desarrollado también resistencia a la acción de éstas. Si tras un período de tratamiento de 1-3 meses con la mezcla, empleando las dosis máximas, no se pueden mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad, se deben considerar otras alternativas terapéuticas tales como la administración de insulina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo, suspendiendo la metformina en caso de insuficiencia renal.
– En pacientes diabéticos tratados con metformina que desarrollen anormalidades analíticas, se aconseja medir los niveles en plasma de glucosa, cetonas, electrolitos, lactato, piruvato y el pH sanguíneo, y suspender la administración de metformina en caso de aparecer signos de acidosis láctica.
– Se debe suspender la administración de metformina 48 horas antes de someter al paciente a una operación quirúrgica, y no reiniciar el tratamiento hasta pasadas 48 horas de la misma. De igual manera, se suspenderá la metformina en pacientes a los que se administre un contraste yodado intravascular, reiniciando la terapia al cabo de 48 horas si la funcionalidad renal es normal.

Interacciones

La metformina podría competir en su eliminación con cualquier principio activo que se excrete por secreción tubular renal, como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de la metformina y reajustar su posología si fuera necesario.
Al igual que otros antidiabéticos, la metformina podría interaccionar con fármacos que produzcan hiperglucemia, como diuréticos tiazídicos, corticoides, anticonceptivos orales, agonistas ß-adrenérgicos y en ocasiones los antagonistas ß-adrenérgicos, fenotiazinas, niacina, isoniazida o bloqueantes de los canales de calcio. De igual manera, podría presentar interacción con fármacos que den lugar a hipoglucemia, como los antagonistas ß-adrenérgicos o los IECA. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia, sobre todo al iniciar el tratamiento.
– Alcohol. El alcohol potencia el efecto antihiperglucemiante de las biguanidas debido a la supresión de la gluconeogénesis hepática y a la estimulación en la producción de insulina. Además disminuye el aclaramiento del ácido láctico y favorece su formación desde el ácido pirúvico. El consumo de grandes cantidades de alcohol en pacientes tratados con metformina puede dar lugar a hipoglucemia o a acidosis láctica, sobre todo en caso de insuficiencia hepática, ayuno o malnutrición, por lo que se recomienda que los pacientes diabéticos no consuman alcohol.
– Antidiabéticos (insulina, sulfonilureas). La metformina no suele producir fenómenos de hipoglucemia por sí misma, pero éstos podrían aparecer en caso de combinación con insulina u otros fármacos hipoglucemiantes, como las sulfonilureas.
– Cimetidina. En pacientes tratados con ambos medicamentos se apreció un aumento de la concentración plasmática de metformina de hasta el 81%, con un incremento del AUC del 50% y una disminución del CL del 27%. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica. Parece ser que esta acumulación se debe a una competencia entre la cimetidina y la metformina por su secreción tubular renal. Se aconseja evitar dicha asociación.
– Contrastes yodados. Los contrastes yodados administrados por vía parenteral podrían producir una insuficiencia renal, con el consiguiente riesgo de acumulación de la metformina y de acidosis láctica. Se recomienda suspender el tratamiento con metformina antes o en el momento de introducir el contraste y no volver a administrar la metformina hasta pasadas 48 horas, siempre y cuando se haya evaluado la funcionalidad renal y ésta sea normal.
– Glucosamina: Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Ketotifeno. Se han descrito algunos casos de trombocitopenia reversible en pacientes tratados con ketotifeno y biguanidas. Por lo tanto, se recomienda realizar recuentos plaquetarios periódicamente en estos pacientes, y suspender la administración de ketotifeno si apareciese una trombocitopenia significativa.
– Topiramato. Se han descrito ligeros aumentos de los niveles de metformina, con el consiguiente aumento del riesgo de hipoglucemia y acidosis láctica. Se aconseja controlar los niveles de glucemia y vigilar el estado clínico del paciente, prestando especial atención a la aparición de síntomas de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales) o acidosis láctica (malestar general, mialgias, disnea, somnolencia o dolor abdominal).
– Tetraciclinas. En pacientes en tratamiento con tetraciclinas se ha descrito un mayor riesgo de sufrir acidosis metabólica, por lo que se recomienda extremar las precauciones.
– Alimentos. La administración de la metformina con alimentos produce una disminución de su absorción y de su AUC de hasta el 40% y 25% respectivamente. Además se observa un retraso de la misma. Sin embargo, no se han apreciado modificaciones en la Cmax ni manifestaciones clínicas. La administración de metformina con alimentos puede reducir no obstante, la aparición de reacciones adversas gastrointestinales.

Análisis clínicos

– Cetonas. Aumento en sangre por interferencia analítica.
– Colesterol. Disminución fisiológica en sangre.
– Glucosa en ayunas diabetes mellitus. Disminución fisiológica en sangre.
– Triglicéridos. Disminución fisiológica en sangre.
– Fosfatasa alcalina. Aumento fisiológico en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios con animales usando dosis de hasta 600 mg/kg/24 horas no han evidenciado daño para el feto. Sin embargo no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en seres humanos. Estos fármacos no están indicados en pacientes diabéticas embarazadas que no puedan ser controladas sólo por la dieta.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, aunque en animales de experimentación se alcanzan niveles similares a los plasmáticos. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. En este caso, se estudiará la necesidad de comenzar una terapia con insulina.

Niños

En estos pacientes predomina la presencia de diabetes mellitus tipo 1, en la que los hipoglucemiantes orales no son efectivos. Durante ensayos clínicos controlados de 1 año de duración no se han detectado efectos de la
metformina en el crecimiento o en la pubertad pero no se dispone de información a largo plazo sobre estos efectos específicos. Por consiguiente, se recomienda un seguimiento cuidadoso sobre los efectos de la metformina en los niños tratados con metformina, especialmente en niños en edad pre-puberal. Las reacciones adversas comunicadas fueron similares en naturaleza y gravedad a las observadas en adultos.
No se recomienda su uso en niños menores de 10 años. Experiencia clínica limitada en niños de entre 10 y 12 años.

Ancianos

Existen pocos datos farmacocinéticos específicos de ancianos que demuestren que respondan diferentemente a la metformina, aunque parece ser que presentan una disminución en el aclaramiento, con aumentos de la semivida debido fundamentalmente a disminuciones de la funcionalidad renal. Los ancianos son por tanto más susceptibles a la acidosis láctica. Se recomienda monitorizar la funcionalidad renal periódicamente y no emplear las dosis máximas en ancianos. No se recomienda utilizar la metformina en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos sobre la conducción

La metformina cuando se emplea sola no suele producir hipoglucemia, aunque combinada con otros medicamentos como las sulfonilureas o la insulina sí puede dar lugar a hipoglucemia.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de la metformina suelen ser frecuentes pero leves. Pueden aparecer en el 5-50% de los pacientes, dando lugar a la suspensión del tratamiento en el 5% de los pacientes. Los más graves sólo aparecen en ocasiones excepcionales. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente a los sistemas endocrino y gastrointestinal. Las reacciones adversas más características son:
– Digestivas: Es frecuente (>10%) la aparición de [NAUSEAS] con o sin [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DIARREA], [ANOREXIA], [CALAMBRES ABDOMINALES] o [DOLOR ABDOMINAL]. También puede aparecer comúnmente (1-5%) [SABOR METALICO], [ESTREÑIMIENTO], [DISPEPSIA] e [HIPERACIDEZ GASTRICA]. Estas reacciones adversas son dosis dependientes y suelen ser más frecuentes al comienzo del tratamiento, remitiendo espontáneamente al cabo del tiempo. Se pueden reducir comenzando el tratamiento con dosis bajas y aumentándolas paulatinamente o administrando la metformina con las comidas.
– Neurológicas/psicológicas. En ensayos clínicos se han descrito casos de [CEFALEA] (9.3%).
– Hematológicas. Puede aparecer disminución asintomática de los niveles de vitamina B12, aunque sólo en ocasiones puntuales se han descrito casos de [ANEMIA MEGALOBLASTICA].
La reacción adversa más grave de la metformina es la [ACIDOSIS LACTICA]. Es una reacción adversa muy rara, que afecta a 0.03 pacientes/1000 pacientes/año, pero que puede producir la muerte en el 50% de los casos. El riesgo de acidosis láctica es menor con metformina que con otras biguanidas. Se produce sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, y también en aquellos con insuficiencia hepática, cardiaca, pulmonar situaciones que cursen con hipoxemia o en caso de alcoholismo.
En la acidosis láctica se produce un aumento de los niveles de lactato plasmático por encima de 45 mg/dl (5 mmol/l), una disminución del pH sanguíneo por debajo de 7.35, alteraciones electrolíticas con aumento del anión gap y de la relación lactato/piruvato. Se caracteriza por presentar malestar general con mialgias, disnea, somnolencia y dolor abdominal. En los casos más graves se presenta hipotermia, hipotensión y bradicardia, seguida de coma.
– Metabólicas. Es excepcional la aparición de [HIPOGLUCEMIA] cuando se administra como monoterapia, aunque puede aparecer en pacientes con aporte calórico insuficiente, después de ejercicio físico muy intenso sin aporte nutricional adecuado o cuando se utiliza en combinación con otros antidiabéticos como las sulfonilureas o el etanol. La hipoglucemia cursa con [MAREO], [EXCESO DE SUDORACION] y [SENSACION DE HAMBRE].
– Alérgicas/dermatológicas. Se han descrito casos de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] leve, con [ERITEMA].

Sobredosis

Síntomas: Existen datos limitados sobre la toxicidad aguda de metformina. En un paciente que ingirió de forma aguda 85 g de metformina no se produjo hipoglucemia, pero sí acidosis láctica.
Tratamiento: En caso de ingestión masiva accidental, y si ésta es reciente, debe hacerse un lavado de estómago. Tanto la metformina absorbida como el lactato se puede eliminar por hemodiálisis. Se controlará el balance hidrocarbonado (glucemia, etc.). Se vigilarán las cifras de urea, creatinina, lactatos y electrolitos. En caso de aparición de síntomas, se instaurará un tratamiento sintomático con glucosa, para corregir la hipoglucemia, o con bicarbonato sódico para tratar la acidosis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, metformina (Metformina Sandoz, Kern Pharma, 2002).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre, 2004.