Acción y mecanismo

Antineoplásico antimetabolito del ácido fólico. Actúa como falso sustrato en el proceso de síntesis (fase S del ciclo celular) de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos, provocando la síntesis de un ADN anómalo o incluso la detención del proceso de síntesis de los ácidos nucleicos.

Farmacocinética

Vía oral, im, iv:
– Absorción: es absorbido rápidamente a través del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral varía dependiendo de la dosis administrada, a > dosis < biodisponibilidad: oral, (10-90%), im (75-100%), Tmax=1-2 h (oral), 30-60 min (im). Su volumen aparente de distribución es de 0,76 l/kg.
– Distribución: Aproximadamente el 50 % se une a proteínas plasmáticas. Después de su distribución por los tejidos corporales, se encuentran concentraciones altas en forma de poliglutamatos en particular en el hígado, riñones y bazo, que se pueden mantener durante semanas o meses. Cuando se administra a dosis pequeñas, pasa a los líquidos orgánicos en cantidades mínimas. La semivida terminal alcanza un promedio de 6-7 h y muestra variaciones considerables (3-17 h). La semivida se puede alargar hasta 4 veces su duración normal en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis). Atraviesa la barrera hematoencefálica de forma moderada, pasa significativamente a la circulación sistémica después de la administración intratecal. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 50%.
– Metabolismo: Es metabolizado en el interior de las células a las que accede por mecanismo de transporte activo y puede ser retenido en ellas. Aproximadamente el 10 % de la dosis de metotrexato administrada se metaboliza intrahepáticamente. El principal metabolito es 7-hidroximetotrexato. Algunos metabolitos pueden volver a convertirse en metotrexato. Cuando las dosis son elevadas sufre degradación intestinal.
– Eliminación: La excreción se produce, principalmente en forma de producto sin modificar, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal.Aproximadamente el 5 % – 20 % del metotrexato y el 1 % – 5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe un importante flujo sanguíneo enterohepático.
– Insuficiencia renal y hepática: En caso de insuficiencia renal, la eliminación se retrasa de forma importante. Se desconocen las alteraciones de la eliminación en presencia de insuficiencia hepática.

Indicaciones

– [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] y [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA], con o sin afectación meníngea.
– [LINFOMA NO HODGKINIANO], especialmente en niños y [LINFOMA DE BURKITT].
– [CANCER DE MAMA].
– [CORIOCARCINOMA].
– [SARCOMA] óseo.
– [TUMORES EPIDERMOIDES] de cabeza y cuello.
– [CANCER DE PULMON] de células pequeñas.
– [MICOSIS FUNGOIDE].
– [ARTRITIS REUMATOIDE], [PSORIASIS] (como alternativa a otros tratamientos), [POLIMIOSISTIS], [SARCOIDOSIS], [SINDROME DE REITER].

Posología

– Leucemia linfocítica y no linfocítica: inducción, 3.3 mg/m2 junto a 60 mg/m2 de prednisolona, durante 4-6 semanas; mantenimiento, 30 mg/m2 (oral, im) dos veces por semana.
– Linfoma de Burkitt: Estadíos I y II: 10-25 mg/día (oral) cada 4-8 días. Estadío III: 0.625-2.5 mg/kg/día, asociado a otros antineoplásicos.
– Carcinoma de mama: 40 mg/m2, habitualmente asociado a otros antineoplásicos (regímenes CMF, MMM) y administrado secuencialmente durante el tratamiento.
– Coriocarcinoma: 15-30 mg/día (oral, im) durante 5 días.
– Osteosarcoma: 8-12 g/m2 a intervalos semanales.
– Tumores epidermoides de cabeza y cuello: 40 mg/m2 semanales.
– Carcinoma pulmonar de célula pequeña: 15-40 mg/m2, secuencial durante el tratamiento, habitualmente asociado a otros antineoplásicos (regímenes CMC, MAC, COM).
– Micosis fungoide: 2.5-10 mg/día (oral) durante varias semanas o meses. También se ha utilizado la vía IM a razón de 50 mg/semana ó 25 mg dos veces por semana. La dosis inicial y los ajustes posológicos son determinados por los controles hematológicos y la respuesta del paciente.
– Artritis reumatoide: 7.5 mg/semana (2.5 mg/12 h, en 3 dosis por semana, oral), durante 4-6 semanas, con incrementos mensuales de la dosis hasta 15 mg/semana.
– Síndrome de Reiter: 7.5-10 mg/semana (oral).
– Psoriasis: 25-50 mg/semana (bolo iv); 7.5-15 mg/semana (2.5-5 mg/12 h en 3 dosis por semana, oral).
Dosis elevadas de metotrexato (por encima de 3 g/m2) deben administrarse mediante infusión iv durante 6-8 h. Las dosis altas de metotrexato requieren rescate con ácido folínico.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al medicamento.

Precauciones

– [DISCRASIA SANGUINEA] grave.
– [DEPRESION MEDULAR]: cualquier descenso brusco de la cifra de leucocitos o plaquetas obliga a la retirada inmediata del tratamiento, instaurando la terapia correctora adecuada.
– Debe administrarse con mucha precaución en presencia de [INFECCION], [ULCERA PEPTICA], [COLITIS ULCEROSA], [DIARREA], [MIASTENIA], [DESHIDRATACION].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [INSUFICIENCIA RENAL] moderada y ancianos: posible reducción de la dosis. Se elimina mayoritariamente inalterado con la orina. Riesgo de toxicidad grave en insuficiencia renal. Si aparecen signos de toxicidad gastrointestinal, que normalmente se manifiesta por estomatitis, debe interrumpirse la terapia, ya que puede aparecer enteritis o perforación intestinal.
– Historial de [GOTA] o de [CALCULOS RENALES] de uratos: riesgo de hiperuricemia.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advertir a la paciente para que no se queda embarazada durante el tratamiento o inmediatamente después de éste debido a sus posibles efectos abortivos y teratogénicos.
– Advertir al paciente para que comunique cualquier síntoma o signo de depresión de la médula ósea, como por ejemplo hemorragia o hematoma, infección, dolor de garganta de causa inexplicable, así como experimenta erupción cutánea, tos o dificultad respiratoria.
– Mantener una ingesta elevada de líquidos y alcalinizar la orina con bicarbonato sódico, debido a que en altas dosis el metotrexato o sus metabolitos pueden precipitar en los túbulos renales.
– Decid al paciente que evite la exposición prolongada al sol. Es aconsejable el uso de cremas con alta protección solar.
– En caso de fiebre o dolor evite los productos que contienen ácido acetilsalicílico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Realizar controles periódicos hematológicos completos, análisis de orina y pruebas de función renal y hepática.
– Es importante tener en cuenta que las dosis de metotreexato oral en el tratamiento de la artritis reumatoide y de la psoriasis son semanales.

Interacciones

– AINEs: reducen la excreción renal de metotrexato con aumento importante de la toxicidad (AAS, diclofenac, fenilbutazona, ketoprofeno, indometacina, naproxeno y probablemente otros AINEs). Se han registrado varios casos fatales tras el empleo de dosis elevadas de metotrexato. A veces se ha reducido el riesgo administrando el AINE 12 h después que el MTX. Se han utilizado concomitantemente en el tratamiento de la artritis reumatoide (dosis bajas 5-15 mg/sem), sin aumento considerable de la toxicidad, aunque siempre bajo control clínico.
– Cisplatino: posible aumento de la toxicidad de metotrexato.
– Colestiramina: posible reducción de los niveles séricos de MTX, con disminución de su actividad terapéutica.
– Omeprazol: posible aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato, con riesgo de toxicidad, por disminución de su aclaramiento.
– Probenecid, penicilinas: reducen la excreción de MTX, con aumento de la toxicidad.
– Procarbazina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la nefrotoxicidad de metotrexato.
– Sulfametoxazol/trimetoprim, pirimetamina, fenitoína: aumentan el efecto antifolínico del MTX.
– Alcohol etílico, retinoides (acitretina): aumento de la hepatotoxicidad.
– Tamoxifeno: posible aumento del riesgo de tromboembolismo.
– Warfarina: posible potenciación del efecto anticoagulante por inhibición de su metabolismo.

Embarazo

Categoría D de la FDA como quimioterápico. Los estudios en ratones han registrado defectos en el cráneo y anomalías faciales. El uso de metotrexato en embarazadas, especialmente durante el primer trimestre, ha causado muerte fetal y anomalías congénitas (trastornos óseos, anomalías craneofaciales, etc). No se recomienda el uso de metotrexato en mujeres con edad de concebir hasta que se haya descartado el embarazo, debiendo estar completamente informadas de los posibles efectos adversos fetales en caso de que se queden embarazadas durante el tratamiento. Se recomienda evitar el parto incluso si la pareja recibe metotrexato durante, y como mínimo 3 meses después de la terapia en hombres, y durante y al menos hasta un ciclo ovulatorio después del tratamiento en mujeres. El uso de este fármaco como quimioterápico sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Categoría X de la FDA como antipsoriásico o para el tratamiento de la artritis reumatoide. Uso contraindicado en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad de concebir deben descartar el embarazo, comenzando el tratamiento después de un periodo menstrual y evitando la concepción durante y al menos 12 semanas después de la terapia con metotrexato.

Lactancia

El metotrexato se excreta con la leche materna en bajas concentraciones (proporción leche/plasma, 0,08). A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de metotrexato para una indicación distinta de quimioterapia no han sido establecidas. Uso aceptado en niños como quimioterápico, siguiendo siempre las precauciones de uso inherentes a este grupo de fármacos.

Ancianos

La farmacología clínica no ha sido completamente estudiada en ancianos. Se recomienda considerar una disminución en la dosis debido a disminución de la función hepática y renal y al aumento de los depósitos de folato en este grupo de edad. Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Se recomienda una cuidadosa monitorización de estos pacientes para detectar cualquier signo de toxicidad.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de metotrexato son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. Las reacciones adversas son más frecuentes con tratamientos prolongados y la mayoría son reversibles si se detectan tempranamente. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: ocasionalmente (1-9%): eritema, prurito, urticaria, fotodermatitis, alopecia, hiperpigmentación cutánea; las lesiones de psoriasis pueden agravarse si simultáneamente se exponen a radiaciones U.V.
-Digestivas: frecuentemente (10-25%): estomatitis, úlcera bucal, náuseas, distensión abdominal; raramente (<1%): hemorragia gastrointestinal, vómitos, diarrea.
-Genitourinarias: excepcionalmente (<0,1%): insuficiencia renal, cistitis, hematuria, nefropatía, hemorragia vaginal.
-Neurológicas: excepcionalmente (<0,1%): cefalea, convulsiones; leucoencefalopatía (después de administración i.v. en pacientes con irradiación craneoespinal).
-Psicológicas/Psiquiátricas: frecuentemente (10-25%): malestar general, astenia; raramente (<1%): somnolencia.
-Respiratorias: raramente (<1%): pneumonitis intersticial fatal, enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica.
-Sanguíneas: frecuentemente (10-25%): leucopenia; ocasionalmente (1-9%): aplasia medular, trombocitopenia, anemia y hemorragia.
-Sexuales: raramente (<1%): oligospermia.

Sobredosis

– Tratamiento: el ácido folínico neutraliza los efectos tóxicos inmediatos del MTX en el sistema hematopoyético. Como norma general, debe administrarse una dosis igual o mayor que la dosis de MTX que se sospecha sea la causante de la intoxicación. A ser posible, el ácido folínico se administrará en la primera hora, tras el MTX.
A modo orientativo, se recomienda lo siguiente:.
Dosis altas de MTX: hasta 75 mg (iv) de folínico, dentro de las primeras 12-24 h, seguido de 4 dosis im (cada 6 h) de 12-15 mg por dosis.
Dosis medias y bajas de MTX: 6-15 mg/6 h de folínico, total 4 dosis.
Tratamiento oral con folínico (alternativa a los anteriores): 10-15 mg/m2 lo antes posible, seguido de dosis de 10-15 mg/m2/6 h, durante 72 h.
Superrescate con ácido folínico (folinato cálcico): debido a toxicidad elevada o niveles plasmáticos excesivamente altos (generalmente por insuficiencia renal), administrar 1-2 g/día de folínico, en varias dosis cada 3 h o en infusión iv.