Acción y mecanismo

Bloqueante de los canales del calcio, bloquea selectivamente tanto los canales del calcio T de bajo voltaje como los canales del calcio L de alto voltaje. Mibefradilo actúa inhibiendo el proceso contráctil de la musculatura lisa vascular lo que se traduce en una vasodilatación arteriolar con reducción de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. A nivel cardiaco disminuye la conducción AV y la frecuencia cardiaca, que, unido a la reducción de la resistencia periférica, origina una disminución del gasto cardiaco y de la demanda de oxígeno del miocardio.

Farmacocinética

Vía oral: Su biodisponibilidad oral es del 70% (solución bebible de 80 mg), siendo absorbido rápidamente, alcanzando la concentración plasmática máxima a las 1-2 h. Los alimentos no afectan la velocidad de absorción ni la cantidad absorbida. Se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a la semana (dosis única diaria). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 99%, se une principalmente a la alfa-1-glucoproteína ácida. Se metaboliza mayoritariamente en el hígado, por esterificación y oxidación catalizada por el citocromo P-450, originando, entre otros, un metabolito con resto alcohólico, con actividad farmacológica del 10% respecto al compuesto original. Mibefradilo inhibe su propio metabolismo aumentando el nivel plasmático del metabolito alcohólico durante el tratamiento crónico. Se elimina con las heces (75%) y con la orina (25%), menos del 3% inalterado con la orina. La semivida de eliminación es de 17-35 h.

Indicaciones

Hipertensión, angina de pecho estable.

Posología

Adultos, oral:.
– Hipertensión, angina de pecho: inicialmente 50 mg/24 h, con aumento posterior de la dosis a 100 mg/24 h, según respuesta.
– Ancianos, insuficiencia renal: no es preciso modificar la dosis.
– Insuficiencia hepática leve o moderada: ajustar la dosis al grado de insuficiencia, con monitorización de la presión sanguínea y frecuencia cardiaca.
– Normas para la correcta administración: Tomar los comprimidos sin masticar, independientemente de las comidas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al medicamento, enfermedad del seno o bloqueo de 2º o 3º grado (posible incremento del intervalo PR de 3 mseg y 10 mseg, con dosis de 50 y 100 mg respectivamente) sin marcapasos, insuficiencia hepática grave, insuficiencia cardiaca moderada o severa (clase III ó IV de la NYHA), dentro de las cuatro semanas posteriores a un infarto de miocardio o angina de pecho inestable. Por falta de experiencia clínica no se aconseja en pacientes con frecuencia cardiaca menor de 50 latidos/min.

Precauciones

Precauciones: estenosis aórtica severa, insuficiencia hepática moderada (se metaboliza exténsamente en el hígado), bradicardia (< de 55 latidos/min).
Advertir al paciente que puede disminuir los reflejos, más frecuente al comienzo del tratamiento.

Interacciones

Mibefradilo es un inhibidor del citocromo P-450 (CYP), por lo que puede aumentar la acción y/o toxicidad de fármacos metabolizados por este sistema enzimático.
– Terfenadina, astemizol, cisaprida: prolongación del espacio QTc, con riesgo de arritmia cardiaca potencialmente grave.
– Ciclosporina: aumento de niveles plasmáticos. Monitorizar ciclosporina, con ajuste de la dosis.
– Quinidina: aumento del AUC y Cmáx de quinidina, sin relevancia clínica.
– Metoprolol: aumento del AUC (4-5 veces), Cmáx y semivida plasmática, que puede requerir un ajuste de la dosis de metoprolol.
– Digoxina: vigilar conducción AV debido a efecto aditivo.
– Fármacos metabolizados por el CYP 2D6 (ej: antiarrítmicos 1C, antidepresivos tricíclicos) o por el CYP 3A4 (inhibidores de HMG CoA reductasa): posible aumento de niveles plasmáticos, con riesgo de toxicidad, ocasionalmente grave.
– Beta-bloqueantes: riesgo de bradicardia. Evitar la asociación en pacientes con frecuencia cardiaca previa al tratamiento menor de 55 latidos/min.

Embarazo

Los estudios realizados sobre ratas y monas evidenciaron efectos teratogénicos, así como prolongación de la gestación y del parto. No se dispone de estudios adecuados en humanos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si se excreta con la leche materna, aunque se ha observado que se excreta con la leche de ratas. Se aconseja no administrar a madres lactantes.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.

Ancianos

El uso de mibefradilo, especialmente en ancianos tratados con beta-bloqueantes, se ha asociado a la aparición de ritmo de la unión, sintomático lento, algunas veces junto con la frecuencia auricular más lenta que la de la unión y en ocasiones en ausencia de actividad detectable de la onda p (parada sinusal).

Reacciones adversas

Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron:
– Edema de piernas, fatiga, mareo.
– Cardiovasculares: bloqueo AV de 1ª grado, bradicardia sinusal. Excepcionalmente, bloqueo de 2º grado. Se han comunicado casos sintomáticos de bradicardia y ritmo de la unión en asociación con disfunción del nodo sinusal y, rara vez bloqueo AV de tercer grado.
– Casos aislados de trombocitopenia autoinmune y angioedema, aunque no ha podido establecerse relación causal.

Sobredosis

Síntomas: no hay casos registrados, no obstante es de esperar vasodilatación excesiva con hipotensión marcada, bradicardia y bloqueo AV de alto grado.
Tratamiento: Monitorización cardiaca y tratamiento sintomático, que incluye administración de fluidos, atropina seguida de isoprenalina. El gluconato cálcico puede ayudar a revertir los efectos de los antagonistas del calcio.