Acción y mecanismo

Ansiolítico, hipnótico y amnésico tipo benzodiazepínico de acción corta, utilizado en anestesia. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico.
Los efectos farmacológicos de midazolam se caracterizan por su rápido inicio y corta duración de acción.
Además, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Cuando se administra por vía intramuscular o intravenosa produce una amnesia anterógrada breve (el paciente no recuerda los hechos ocurridos durante la fase de mayor actividad del compuesto).
– Sus propiedade fisicoquimicas lo hacen único: a pH menor de 4 es altamente hidrosolubles, mientras que a pH fisiológico es liposoluble, esto permite la administraciçon iv de las forma hidrosolubles con escasa incidencia de irritación venosa.
– En inducción de la anestesia actua más rápidamente que diazepam. En esta indicación es una alternativa válida a tiopental en pacientes donde los barbitúricos están contraindicados o no se aconseje su uso y en ancianos.
– El metabolismo de midazolam está mediado por el CYP3A4 siendo capáz de interaccionar con los fármacos inductores o inhibidores de este isoenzima.

Farmacocinética

Vía oral, im, iv:
– Absorción: Su biodisponibilidad es del 90% (im), 50% (rectal en adutos ), 5-18% (rectal en niños), 40-50% (oral) sufre efecto de primer paso. La absorción es rápida y casi completa (im). Tmax = 30 minutos (rectal e im). Tras la administración im en adultos, el inicio de los efectos sedantes ocurre a los 15 minutos de la inyección, con un máximo de sedación entre los 30 y los 60 minutos posteriores a la misma. En los pacientes pediátricos los efectos sedantes comienzan a los 5 minutos, alcanzándose los niveles máximos entre los 15 y los 30 minutos en función de la dosis administrada. La sedación preanestésica en pacientes adultos y pediátricos se alcanza entre los 3 y 5 min (iv), 15 min (im). El inicio de la sedación depende de la dosis total administrada y de la administración concomitante de premedicación a base de narcóticos. En inducción anestésica la acción comienza a los 1-2.5 min (iv). Efecto hipnótico se manifiesta a los 30-90 min (oral), aunque se ha observado somnolencia a los 15 min. .
– Distribución: Su unión a proteínas plasmáticas es del 96-98%. Presenta un VD de 0.7-1.2 l/kg. Atraviesa la placenta. Se han detectado pequeñas concentraciones en la leche materna.
– Metabolismo: SE metaboliza mayoritariamente en el hígado (30-60%), mediante reacciones de hidroxilación mediadas por el CYP3A4, el alfa-hidroximidazolam es el metabolito principal representa el 12 del producto original). contribuye en aproximadamente el 10% a los efectos farmacológicos del midazolam (iv).
– Eliminación: Se excreta principalmente en orina en forma de metabolitos conjugados, el 2-10% de la dosis oral se excreta con las heces. Su semivida de eliminación es de 1.5-2.5 h (adultos), 1-1.5 h (niños de 3 a 10 años), 6-12 h (recién nacidos).
– Ancianos: La semivida de eliminación puede prolongarse hasta 4 veces.
– Recién nacidos: La semivida de eliminación es de 6-12 h.
– Obesos: Semivida de eleiminación de 5.9 h.
– Insuficiencia hepática: La semivida de eliminación es mayor en pacientes con cirrosis.
– Insuficiencia renal: La semivida de eliminación no cambia significativamente respecto a la población sana.
– Pacientes gravemente enfermos: La semivida de eliminación puede aumentar hasta 6 veces.
– Insuficiencia cardiaca congestiva: La semivida de eliminación es más prolongada .

Indicaciones

* [SEDACION CONSCIENTE] antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local (adultos y niños).
* [ANESTESIA GENERAL].
– Premedicación antes de la inducción de la anestesia (adultos y niños)
– Inducción de la anestesia (adultos)
– Como componente sedante en la anestesia combinada (adultos).
* [SEDACION PROLONGADA EN UCI] (adultos y niños).
* [INSOMNIO]: Tratamiento a corto plazo del insomnio (adultos, oral).

Posología

Vía parenteral:.
* Sedación consciente antes de intervenciones quirúrgicas o diagnósticas:
Adultos <60 años (iv): Dosis inicial, 2-2,5 mg (velocidad 1 mg cada 30 seg). Comienzo de la acción 2 min, efecto máximo5-10 min. Repetir la dosis según la respuesta individual en caso necesario (dosis de ajuste 1 mg). Dosis total media, 3,5-7,5 mg (usualmente 4 mg).
– Ancianos > 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas (iv): 0.5-1 mg inicalmente. Dosis de ajuste: 0.5-1 mg. El efecto máximo tarda más en alcanzarse, por lo que la administración adicional se debe regular lenta y cuidadosamente. Dosis usual total, <3,5 mg.
– Niños:
Vía intravenosa, de 6 meses-5 años: Dosis inicial: 0,05 – 0,1 mg/kg. Dosis total: < 6 mg. De 6-12 años: Dosis inicial: 0,025-0,05 mg/kg. Dosis total: < 10 mg.
Vía rectal niños > 6 meses: 0,3-0,5 mg/kg.
Vía IM niños de 1 a 15 años: 0,05 – 0,15 mg/kg.
Para esta indicación no se recomienda en menores de 6 meses ya que son muy vulnerables a la obstrucción de vías respiratorias y a la hipoventilación.
* Premedicación antes de una intervención:
– Adultos (im): 0,07-0,1 mg/kg de 20-60 min antes de inducir la anestesia (como monofármaco o asociado a anticolinérgicos.
– Ancianos > 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas (im): 0.025-0.05 mg/kg, siempre y cuando no se administren narcóticos conjuntamente (vigilancia en mayores de 70 años por posibilidad de somnolencia excesiva).
– Niños: Vía rectal > 6 meses: 0.3-0.5 mg/kg. Vía IM niños de 1 a 15 años: 0.08-0.2 mg/kg.
* Inducción y mantenimiento de la anestesia:
– Adultos (iv): si no hay premedicación, 0,3-0,35 mg/kg durante 20-30 seg inicialmente, aplicando en caso necesario, dosis adicionales del 25% de la inicial hasta completar inducción. Dosis máxima total de 0,6 mg/kg, aunque dosis tan elevadas pueden prolongar la recuperación. En caso de premedicación, 0,15-0.2 mg/kg durante 20-30 seg, tardando 2 min en actuar.
– Ancianos > 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas (iv): si no hay premedicación, 0.15-0,3 mg/kg inicialmente, si existe premedicación 0,1-0.2 mg/kg.
Recomendaciones: Los fámacos utilizados como premedicación se administrarán 1 h antes que la inducción con midazolam (excepto fentanilo (iv) que se administrará 5 min antes). Emplear dosis adicionales de 0,03-0,1 mg/kg por iv o bien utilizar la infusión continua para el mantenimiento de la inconsciencia.
* Componente sedante en la anestesia combinada:
– Adultos (iv): Dosis intermitentes de 0,03- 0,1 mg/kg o perfusión continua de 0,03 – 0,1 mg/kg.
– Ancianos > 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas (iv): Dosis inferiores a las
recomendadas para adultos < 60 años.
* Sedación prolongada en unidades de cuidados intensivos (UCI)].
– Adultos, ancianos > 60 años, pacientes debilitados o con enfermedades crónicas (iv): Dosis inicial: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de 1-2,5 mg. Dosis de matenimiento: 0,03 – 0,2 mg/kg/h.
– Niños mayores de 6 meses: En intubados y ventilados: Dosis inicial, 0,05-0,2 mg/kg IV durante al menos 2 ó 3 minutos (evitar la iv rápida). Tras la dosis inicial, perfusión IV continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 µg/kg/min). Si es necesario, se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión (generalmente un 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior), o pueden administrarse dosis IV complementarias para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar la dosis inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidad hemodinámica, por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectos depresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
– Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad: Perfusión IV continua, empezando con 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) en recién nacidos con una edad de gestación <32 semanas; 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) en recién nacidos con una edad de gestación >32 semanas y niños de hasta 6 meses.
No se recomiendan dosis de choque intravenosas para los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños de hasta 6 meses. La perfusión puede realizarse con mayor rapidez durante las primeras horas para establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Es necesario revisar atentamente y con frecuencia la velocidad de perfusión, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin de administrar la mínima dosis eficaz posible y reducir las posibilidades de acumulación del fármaco.
Es necesario vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
En el caso de los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños que pesen menos de 15 kg
no se recomiendan concentraciones >1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.
* Insomnio.
– Adultos, oral: 15 mg/24 h. En general, la duración del tratamiento varía desde unos cuantos días hasta, como máximo, 2 semanas.
– Ancianos, debilitados y pacientes con insuficiencia renal: 7,5 mg/24 h.
En insuficiencia hepática reducir la dosis.
– Normas para la correcta administración:
* Sedación consciente:
Adultos: vía iv lenta, velocidad 1 mg cada 30 segundos, administrado 5-10 min antes de comenzar el procedimiento.
Niños: vía iv durante 2-3 min, se debe esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar el efecto sedante antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. Rectal: La solución de la ampolla se administra de una vez (no repetir) mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta un volumen total de 10 ml. Intramuscular: Sólo se debe utilizar en casos excepcionales. Es preferible la administración rectal, pues la inyección IM es dolorosa.
* Premedicación:
Adultos: IM, profunda en una gran masa mucular 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.
Niños: Rectal: administrar 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia (de forma similar a la realizada en sedación consciente). La vía IM es dolorosa, esta vía solo se utilizará en casos excepcionales.
En niños de < 15 kg de peso no se recomiendan las soluciones con concentraciones > a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.
* Inducción:
Adultos: IV lentamente con incrementos graduales de no más de 5 mg durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos.
* Componente sedante en anestesia combinada:
Adultos: IV intermitentes o perfusión continua IV, normalmente en combinación con analgésicos. La posología y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente.
* Sedación en UCI:
El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido de perfusión continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes
Adultos: IV, cada incremento de dosis debe inyectarse durante 20 a 30 seg, dejando 2 min entre los
incrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia, debe reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra con analgésicos potentes, estos deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes del midazolam se puedan adaptar sin problemas al margen de la sedación causada por el analgésico. Con una sedación prolongada puede aparecer tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis.
* Insomnio: Administrar inmediatamente antes de acostarse.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A BENZODIAZEPINAS].
– [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiazepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.
– [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE] debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

Precauciones

– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.
– [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.
– [DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiazepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
– [PSICOSIS]: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los comprimidos son para el tratamiento a corto plazo del insomnio, generalmente no más de 2 semanas.
– Tome el medicamento justo antes de acostarse. Si se despierta, no tome una segunda dosis en una misma noche.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada
– El uso prolongado puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción hipnótica después de varias semanas de tratamiento.
– El paciente no debe tomar otros medicamentos sin el consentimiento del médico o farmacéutico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Controlar estrictamente la función cardiorespiratoria, ante el riesgo de depresión respiratoria muy grave.
– Vigilar al paciente de posible sedación residual, amnesia anterógrada, tolerancia, dependencia y síntomas de rebote tras la interrupción del tratamiento.
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio, con reevaluación periódica del tratamiento.
– La duración del tratamiento debe ser la más corta posible y no debe exceder las 4 semanas incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– La dosis de inicio será la más baja recomendada, no superándose nunca la dosis máxima establecida para cada fármaco.
– Con las forma parenterales se han descrito laringoespasmo y broncoespasmo.
– En pacientes con afectación hemodinámica, son más vulnerables a los efectos depresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
– La inyección IM debe ser profunda en una gran masa mucular, para prevenir daño tisular.

Interacciones

El midazolam es metabolizado ampliamente en el hígado con participación del CYP3A4. los fármacos que sean capaces de inhibir el metabolismo hepático de midazolam, pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No cabe esperar interacciones de este tipo cuando midazolam se administra en embolada a corto plazo. Si se han observado interacciones tras la infusión iv contínua en UCI.
Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:
– Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, roxitromicina), nefazodona, inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, etc).
Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Aminofilina: hay algún estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto de la benzodiazepina, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Atorvastatina. La atorvastatina podría incrementar los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, y sus efectos farmacológicos y tóxicos.
– Carbamazepina: disminución de los niveles plasmáticos de midazolam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Depresores del SNC: posible potenciación de los efectos sedantes.
– Fentanilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con fenómenos de hipoxemia o apnea, por posible adición de sus efectos sobre el centro respiratorio.
– Anestésicos por inhalación: hay algún estudio con halotano en el que se ha registrado disminución de la concentración alveolar de halotano (CAM).
– Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos y biodisponibilidad (90%) de midazolam, con inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiazepina, por potenciación de la depresión del sistema nervioso central y posible inhibición de su metabolismo.
– Zumo de pomelo: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de midazolam administrado por vía oral, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Hipérico: Posible reducción de los niveles plasmáticos de midazolam.

Embarazo

Los estudios sobre ratas y ratones, con dosis parenterales 5-10 veces superiores las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos. El midazolam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. Tampoco se recomienda el uso de midazolam parenteral para procedimientos obstétricos o durante el parto. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

Lactancia

El midazolam se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiazepinas en metabolitos inactivos. El uso de las formas orales no esta recomendado en niños. La posología de las formas parenterales está establecida en niños; se recomienda supervisión clínica estricta.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiazepinas de acción prolongada. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiazepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

Efectos sobre la conducción

Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual). No tome bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas

– Sistema nervioso: [SOMNOLENCIA] y [SEDACION] prolongada, disminución de la alerta, [CONFUSION], [EUFORIA], [ALUCINACIONES], [ASTENIA], [CEFALEA], [MAREO], [ATAXIA], sedación posquirúrgica y [AMNESIA] anterógrada, cuya duración se relaciona directamente con la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y en casos aislados se ha descrito una amnesia prolongada. Se han descrito reacciones paradójicas, como [AGITACION], movimientos involuntarios (movimientos tónico/clónicos y [TEMBLOR] muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos, particularmente en el caso de los niños y las personas de edad avanzada. Se han registrado con más frecuencia [CONVULSIONES] en el caso de los lactantes y recién nacidos prematuros.
– El uso de midazolam -incluso en dosis terapéuticas- puede favorecer el desarrollo de [DEPENDENCIA] física tras la administración IV prolongada; la interrupción brusca del fármaco puede acompañarse de síntomas de [SINDROME DE ABSTINENCIA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [VOMITOS], [HIPO], [ESTREÑIMIENTO] y [SEQUEDAD DE BOCA].
– Respiratorios: [DEPRESION RESPIRATORIA], [APNEA], parada respiratoria, [DISNEA] y [ESPASMO LARINGEO].
– Cardiovasculares: [HIPOTENSION], alteración de la frecuencia cardíaca, [VASODILATACIÓN PERIFERICA], [PARADA CARDIACA]. Los incidentes potencialmente mortales son más probables en el caso de los adultos mayores de 60 años y aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria previa o alteración de la función cardíaca, particularmente cuando la inyección se administra con demasiada rapidez o cuando se aplica una dosis elevada.
– Piel/Hipersensibilidad: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [PRURITO], eacciones de hipersensibilidad generalizada, manifestadas por [ESPASMO BRONQUIAL], [ANAFILAXIA].
– Locales: [ERITEMA] y [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [TROMBOFLEBITIS].

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros fármacos depresores del SNC o si se combina con alcohol u otras drogas. Se manifiesta generalmente por depresión del SNC, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargo; disartria en casos más serios, pueden aparecer ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, depresión cardiaca, coma y muerte. Si hay depresión respiratoria o depresión profunda del SNC puede indicar la presencia de otros depresores del SNC.
– Tratamiento: Inducir el vómito (antes de una hora) si conserva la consciencia. No se recomienda inducir el vómito si existe riesgo de aspiración. Si hay inconsciencia realizars un lavado gástrico con conservación de la vía aérea. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos para su monitorización.
*Antídoto: En intoxicaciones severas (sedación profunda, depresión respiratoria o coma) puede añadirse al tratamiento anterior flumazenilo: 0.2 mg iv (0,01 mg/kg en niños mayores de 1 año), durante 15 seg, si no hay respuesta en 60 seg, dosis adicionales de 0.1 mg (0.01 mg/kg en niños) que pueden repetirse cada 60 seg (máximo 4 veces en niños), rango de dosis usual 0.3-0.6 mg; dosis máxima 1 mg (en cuidados intensivos 2 mg; en niños 0,05 mg/kg ó 1 mg). En caso de reaparecer somnolencia, puede ser útil una perfusión iv de 0,1-0,4 mg/h (0.1 mg/ml de flumazenilo en 500 ml de glucosa 5% o ClNa 0.9%), ajustando de acuerdo al nivel de conciencia. Detenerse cada 6 horas para verificar si se produce de nuevo sedación.
En los pacientes que toman benzodiazepinas de forma crónica, en sobredosis por antidepresivos cíclicos o como tratamiento de la epilepsia, se debe tener especial cuidado al administrarles flumazenilo ya que puede aumentar el riesgo de convulsiones ni en pacientes con prolongación de QRS o QT.

Incompatibilidades

– Macrodex al 6% en glucosa
– Copuestos alcalinos (midazolam precipita en bicarbonato sódico).
Midazolam precipita en soluciones conteniendo bicarbonato. Teóricamente, la solución inyectable de midazolam es probable que sea inestable en soluciones de pH neutro o alcalino. Si el midazolam se mezcla con albúmina, amoxicilina de sodio, ampicilina de sodio, bumetamida, fosfato de dexametasona de sodio, dimenhidrinato, floxacilina de sodio, furosemida, succinato de hidrocortisona de sodio, pentobarbital de sodio, perfenazina, proclorperacina edisilato, ranitidina o tiopental de sodio o trimetoprimsulfametoxazol, se forma inmediatamente un precipitado blanco.
Con nafcilina de sodio se forma una turbidez que va seguida por la aparición inmediata de un precipitado blanco. Con ceftazimida se forma una turbidez. Con metotrexato de sodio se forma un precipitado amarillo. Con clonidina hidrocloruro aparece una coloración anaranjada. Con omeprazol de sodio aparece una coloración marrón
que va seguida de un precipitado marrón. Con foscarnet de sodio se produce un gas. Adicionalmente, midazolam no debe mezclarse con aciclovir, albúmina, alteplasa, acetazolam dide sodio, diazepam, enoximona, flecainida acetato, fluoruracilo, imipenem, mezlocilina de sodio, fenobarbital de sodio, fenitoina de sodio, potasio canrenoato, sulbactam de sodio, teofilina, trometamol, uroquinasa.

Periodo de validez

Las soluciones se mantienen física y químicamente estables 24 h a temparatura ambiente, o 3 días en frigorífico (5ºC). Microbiológicamente, usar inmediatamente y nunca después de 24 h a 2-8ºC.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje exterior para protegerlas de la luz. No congelar.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Compatibilidad con las siguientes soluciones de infusión: cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5%, glucosa al 10%, levulosa al 5%, solución de Ringer, solución de Hartmann: 15 mg de midazolam por 100-1000 ml de
solución de infusión. Estas soluciones se mantienen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente (o 3 días en el frigorífico a +2º/+8ºC). Desde el punto de vista microbiológico, usar inmediatamente, o usar antes de 24 h a 2-8ºC. Las soluciones de midazolam para infusión más concentradas, pueden provocar una precipitación de midazolam, sobre todo si el pH >4.5-5.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2008.