Acción y mecanismo

La miltefosina ejerce una marcada acción citotóxica “in vitro” sobre varias líneas de células tumorales, tanto de origen humano como animal (roedores). En comparación con las células malignas, las células de médula ósea y los macrófagos son altamente resistentes a la acción citotóxica de miltefosina. El responsable último de la citotoxicidad de la miltefosina, debe ser aún dilucidado, aunque el principal papel se atribuye actualmente a la inhibición de la proteína quinasa C. Los estudios bioquímicos han revelado una amplia variedad de efectos sobre las enzimas celulares que están vinculadas a la producción de fosfolípidos y a la transducción de la señal a través de las membranas. Estos efectos pueden ser, por ejemplo, la inhibición de la proteína quinasa C, la fosfolipasa C o la fosfoinositidasa.
La Miltefosina es inactiva o muy poco activa contra un gran número de tumores trasplantables que se utilizan habitualmente para testar agentes citotóxicos, con la excepción del tumor humano KB trasplantado a ratón desnudo, el cual, a pesar de ser resistente a la ciclofosfamida y al cisplatino es muy sensible a la Miltefosina.
La Miltefosina fue muy efectiva en el cáncer de mama autóctono inducido en ratas Sprague-Dawley por metilnitrosourea (MNU) y por dimetilbenzantraceno (DMBA). Los tumores por DMBA reincidentes tras la ovariectomía y que no son sensibles al tamoxifeno responden aún al tratamiento, excluyendo así un efecto endocrino antiestrogénico de la Miltefosina. Los tumores por DMBA que están en regresión, al tratar a las ratas con miltefosina, muestran una evidencia histológica de diferenciación en las células tumorales. Otros tumores autóctonos como el fibrosarcoma inducido por benzopirenos o el cáncer de colon inducido con acetoximetilmetilnitrosamina, ambos en la rata, muestran sólo una débil respuesta a la miltefosina.
El modelo del tumor KB trasplantado subcutáneamente al ratón desnudo confirma el efecto de aumento de la penetración que consiguen los 3-alquiloxipropilenglicoles usados como disolventes en miltefoxina. El disolvente, utilizado solo, ha sido en este modelo, ineficaz. Asimismo, la miltefosina en solución salina fue muy poco activa.

Farmacocinética

Vía tópica: Los estudios farmacocinéticos en humanos y en animales sugieren que es improbable que los niveles de fármaco alcanzados con la aplicación dérmica de miltefosina al 6% sean suficientemente altos como para producir toxicidad sistémica.
En ratas, los niveles séricos acumulados de miltefosina alcanzan una meseta de 170 nmol/ml en el plazo de 1 semana de tratamiento diario oral a una dosis de 30 mg/kg. Después de 4 semanas de tratar a cerdos con miltefosina al 6%, aplicándose en la piel dos veces al día a dosis de 6-24 mg/kg/día, se encontraron niveles de miltefosina entre 1,3 y 11,7 nmol/ml. Tras la aplicación dérmica en humanos durante un período de varios meses, a dosis diarias de hasta 7,5 ml de miltefosina al 6% (equivalente a 450 mg de Miltefosina/día) no se midieron concentraciones del medicamento por encima del límite de detección del método HPTLC (aproximadamente 1 nmol/ml).
Tras la administración oral de 150 mg de Miltefosina/día en pacientes, el valor de concentración media de Miltefosina en suero que se midió fue de 67 nmol/ml. Después del uso epicutáneo de miltefosina en humanos ninguna de las muestras de suero o plasma investigadas tenía concentraciones de miltefosina detectables (rango de dosis: por encima de 8 ml/día = 480 mg de Miltefosina/día; duración del tratamiento por encima de 146 días; HPTLC limitada a la detección de 1 nmol/ml = aprox. 0,4 µg/ml). Por ello la biodisponibilidad de la miltefosina es considerablemente inferior después de una aplicación tópica, que tras una administración oral.
Después del uso epicutáneo de 3-10 ml de miltefosina por día en humanos los niveles plasmáticos de 3-alquiloxipropilenglicoles fueron medidos con GC-MS. Las concentraciones máximas después de las primeras dosis alcanzaron un rango de 149 a 2042 ng/ml para el 3-propiloxipropilenglicol, de 16 a 223 ng/ml para el 3-hexiloxipropilenglicol y de 4 a 29 ng/ml para el 3-noniloxipropilenglicol, respectivamente. Después de un tratamiento diario durante 4 semanas, los rangos correspondientes fueron de 567 a 3132 ng/ml, de 74 a 288 ng/ml y de 13 a 65 ng/ml, respectivamente.

Indicaciones

– [CANCER DE MAMA]: Tratamiento de las lesiones cutáneas malignas en el cáncer de mama para pacientes con infiltraciones linfangíticas superficiales planas que no presentan inflamación y/o nódulos pequeños de hasta 1 cm de diámetro, en las cuales la cirugía, la radioterapia, la hormonoterapia o la quimioterapia se hayan demostrado ineficaces, es poco probable que sean eficaces, o bien, que estén contraindicadas.
La quimioterapia u hormonoterapia que esté en curso no necesita ser interrumpida cuando se aplica miltefosina de forma concomitante.

Posología

Tópico: 1 aplicación/24 h sobre la piel afectada durante la primera semana de tratamiento, y posteriormente 1 aplicación/12 h (por la mañana y por la noche, después de lavarse). El volumen de solución requerido depende de la superficie de tratamiento: 2 gotas/10cm2 (3 mg/10 cm2). El mínimo es una gota para un pequeño nódulo aislado. En pacientes con infiltración linfangítica cutánea debe ser respetado un margen de 3 cm alrededor de la infiltración visible.
La dosis total diaria no debe exceder los 5 ml. A la posología recomendada esto será equivalente a un área de tratamiento de 500 cm2 y a una dosis total de 300 mg de Miltefosina/día.
– Normas para la correcta aplicación: Para la aplicación de miltefosina deberían utilizarse guantes de plástico o látex. Después de aplicar las gotas en la zona de piel afectada, se debe realizar un ligero masaje para favorecer la absorción. Una vez se haya absorbido la solución, se recomienda aplicar crema hidratante grasa neutra con la finalidad de prevenir y paliar los efectos irritativos secundarios al uso tópico de miltefosina. En caso de lesiones ulceradas, el área tratada debe ser cubierta con una gasa o material similar. Deben evitarse los vendajes plásticos u otros materiales que impidan la transpiración de las lesiones.
– Duración del tratamiento= Para evaluar correctamente la respuesta y si la tolerancia al tratamiento lo permite, miltefosina debe aplicarse como mínimo durante ocho semanas consecutivas. El tratamiento se realizará ininterrumpidamente hasta una completa desaparición de las metástasis cutáneas, recomendándose continuar con la medicación hasta 4 semanas después de obtenida la respuesta.
En caso de regresión parcial o de la detención del crecimiento de las lesiones (sin cambios), el tratamiento debe continuarse tanto tiempo como sea posible, hasta que la progresión de las lesiones tratadas nos indique la pérdida de efecto terapéutico.

Contraindicaciones

– No administrar en caso de que la cirugía o la radioterapia tengan probabilidad de obtener mejores resultados.

Precauciones

– Irritación cutánea: es un citostático con propiedades irritantes, por lo que debe evitarse el contacto con la piel fuera del área de tratamiento, mucosas u ojos. En caso de contacto accidental, el área afectada debe enjuagarse inmediata y cuidadosamente con agua, o lavarse con agua y jabón en caso de ser en la piel. Si no se han utilizado guantes para la aplicación, también se debe proceder al lavado completo de las manos con agua y jabón.
– Evaluación del tratamiento: Se recomienda realizar una primera evaluación del tratamiento tras la primera semana de haber iniciado el mismo, para repetirse la valoración tras la 3ª, la 5ª y la 8ª semanas y posteriormente en intervalos de 4 semanas, para valorar la tolerancia local y sistémica.
– Areas extensas y/o [ULCERA CUTANEA]: en pacientes con áreas de tratamiento extensas y/o ulceradas, que requieran una aplicación que exceda de los 2,5 ml de solución, puede aumentar la incidencia de efectos secundarios sistémicos, fundamentalmente de tipo gastrointestinal. En este caso se recomienda practicar controles periódicos de laboratorio cada 4 semanas, que deberían incluir creatinina sérica, transaminasas, leucocitos y trombocitos. Se recomienda un examen oftalmológico cada 6 meses.
– Intolerancia local: Ante la aparición de prurito, sequedad o exfoliación cutánea se recomienda el uso adicional de una crema hidratante grasa neutra.
En caso de intolerancia local se procederá a un ajuste de la dosis, p. ej. pasando a una aplicación diaria. Dependiendo de la gravedad de la reacción se debe suspender el tratamiento.

Embarazo

Los resultados de los estudios con animales y con administración oral de miltefosina sugieren efectos potencialmente embriotóxicos y teratogénicos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos.
En pacientes sexualmente maduros deben ponerse en práctica medidas anticonceptivas, durante y por lo menos hasta seis meses después de terminada la terapia, en orden a evitar el embarazo. No puede ser descartado un efecto de la terapia sobre la fertilidad masculina. Uso contraindicado.

Lactancia

Se desconoce si se excreta con la leche materna. Falta de experiencia clínica.

Niños

No procede su uso en este grupo de edad.

Reacciones adversas

– Reacciones adversas locales:
Las más frecuentes son derivadas de un proceso de irritación local, consistentes en prurito, sequedad de piel y exfoliación acompañada, en algunas ocasiones, de parestesia y dolor, especialmente en lesiones ulceradas. Estas manifestaciones son habitualmente leves y reversibles.
En los resultados de un metanálisis con 443 enfermos procedentes de los estudios Fase II (David M. et al. en ASCO, 97, abstrac 525) los efectos adversos, así como las reacciones adversas, afectaron fundamentalmente a la piel en forma de prurito (30,1%), rash eritematoso (19,2%), dolor (10,6%), descamación (10,6%) o piel seca (10%). La probabilidad de aparición de reacciones adversas es mayor al inicio del tratamiento y disminuye rápidamente cuanto más tiempo continúa el tratamiento, dicho de otra manera, si los síntomas aparecen, lo hacen pronto. El riesgo potencial de sensibilización durante la terapia a largo plazo con la aplicación epicutánea es bajo.
– Reacciones sistémicas: Ocasionalmente, náuseas, vómitos y anorexia, por lo que no se puede excluir totalmente una absorción sistémica.
En algunas ocasiones se han podido observar alteraciones no dosis limitantes de algunos parámetros de laboratorio (elevación de la creatinina sérica, transaminasas, leucocitos, trombocitos).

Sobredosis

Síntomas: Después de la ingesta inadvertida de más de 2 ml de miltefosina se debe someter a observación médica y tratamiento sintomático apropiados; los síntomas de la sobredosificación sistémica son naúseas, vómitos, pérdida de apetito, daño hepático, renal y de la retina.
La absorción sistémica de miltefosina, en un área definida de la piel es limitada y el riesgo de una sobredosis es muy bajo.
Después de sobredosis repetidas de miltefosina las consecuencias más probables son lesiones cutáneas locales (ej. sequedad, exfoliación, atrofia, prurito, parestesia, impermeabilidad cutánea), las cuales debido a la naturaleza citostática de la miltefosina pueden conllevar a la ulceración o a la necrosis. La ulceración puede también ser el resultado de una progresión local del tumor.