Acción y mecanismo

– [ANTIDEPRESIVO], tetracíclico derivado piperazinoazepínico, análogo de la mianserina. Su acción antidepresiva deriva de su capacidad de modificar la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica. Mirtazapina actúa antagonizando los receptores de serotonina (5-HT), especialmente los subtipos 5-HT2 y 5-HT3, así mismo, es un antagonista potente de los receptores alfa2-adrenérgicos presinápticos, aumentando la neurotransmisión adrenérgica, casi sin modificar la recaptación de noradrenalina. También posee propiedades antihistamínicas H1, responsable del efecto sedante, especialmente al comienzo del tratamiento. Posee actividad anticolinérgica muy débil. A dosis terapéuticas prácticamente no tiene efectos sobre el sistema cardiovascular. La respuesta terapéutica es mayor en presencia de síntomas tales como anhedonia, inhibición psicomotora, despertar temprano y pérdida de peso.

Farmacocinética

– Absorción: Vía oral: Su biodisponibilidad es del 50%, alcanzando una concentración sérica máxima de 0.1 µg/ml (20 mg, oral) al cabo de 2 h. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-2 semanas de tratamiento.
Alimentos: Los alimentos no afectan la absorción oral.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 85%. El estado de equilibrio estacionario se alcanza en 3-4 días.
– Metabolismo: Es metabolizado ampliamente en el hígado, a través de reacciones de desmetilación, oxidación y posterior conjugación. Los datos in vitro de los microsomas hepáticos humanos indican que los enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están implicados en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera al CYP3A4 responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. El metabolito desmetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil que el compuesto de origen.
– Eliminación: se excreta el 75% con la orina y el 15% con las heces. Su semivida de eliminación es de 20-40 h (siendo mucho mayor en hombres que en mujeres, 37 h y 26 h respectivamente). La semivida puede ser más corta en varones jóvenes.
– Insuficiencia renal y/o hepática: Su semivida de eliminación es incrementada en insuficiencia renal, insuficiencia hepática y ancianos con insuficiencia renal.

Indicaciones

– [DEPRESION]: episodios de depresión mayor.

Posología

Vía oral:
– Adultos: inicialmente, 15-30 mg/día (la dosis mayor se tomará por la noche antes de acostarse), ajustando la dosis hasta un rango usual de 15-45 mg/día.
– Ancianos: la posología recomendada es la misma que en el adulto, pero el aumento de dosis debe realizarse bajo mayor supervisión.
Normalmente el efecto antidepresivo no se empieza a apreciar hasta 1-2 semanas tras iniciar el tratamiento. Si la dosis es adecuada debe proporcionar respuesta generalmente en 2-4 semanas. Si la respuesta es insuficiente se podrá aumentar hasta la dosis máxima, aunque si no hay respuesta en otras 2-4 semanas se deberá interrumpir el tratamiento.
Duración del tratamiento: después de obtener el efecto clínico óptimo, y de que el paciente sea asintomático, se recomienda continuar el tratamiento hasta la desaparición de los síntomas durante 4-6 meses. Posteriormente, se deberá abandonar el tratamiento gradualmente.
Suspensión del tratamiento: interrumpirlo si no hay respuesta en 2-4 semanas tras iniciar la dosis máxima. La disminución gradual de la dosis es necesaria para evitar síntomas de de abstinencia. La reducción se hará a lo largo de 1-2 semanas. Si aparecen síntomas intolerables después de la disminución de la dosis, debe valorarse la necesidad de restablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, la dosis se deberá reducir de forma más gradual.
Debe interrumpirse el tratamiento también si aparecen síntomas relacionados con depresión medular, ictericia, inicio de una fase maniaca o convulsiones.
– Insuficiencia hepática o renal: el aclaramiento de mirtazapina puede disminuir en insuficiencia hepática o renal, por lo que el ajuste de la dosis debe hacerse con más cuidado.
– NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: se podrá administrar una vez al día, preferiblemente como dosis única por la noche antes de acostarse. También se podrá administrar en subdosis divididas a partes iguales durante el día (mañana y noche).
Puede tomarse con o sin alimentos.
Comprimidos: deben tragarse enteros sin masticar.
Comprimidos bucodispersables: para evitar que el comprimido se aplaste, no presione el alveolo. Saque el comprimido de su alveolo con las manos secas y póngaselo en la lengua. El comprimido se disgregará rápidamente y puede tragarse sin agua.
Solución oral: destapar el frasco presionando el tapón hacia abajo y girándolo en sentido contrario a las agujas del reloj. Posteriormente se acoplará la bomba dosificadora que se adjunta al frasco introduciendo el tubo de plástico en la boca del frasco. Se deberá presionar la bomba contra el frasco y enroscarla hasta que se ajuste. Tras oír un “clic” apretar un poco para asegurarse de que la bomba está correctamente enroscada. La boquilla de la bomba tiene dos posiciones, girando suavemente en el sentido contrario a las agujas del reloj está abierta y en el sentido de las agujas del reloj, cerrada. Girando suavemente la boquilla en sentido contrario a las agujas del reloj hasta un tope de aproximadamente un cuarto de vuelta, la bomba está abierta y preparada para su uso. Primero se deberá purgar la bomba accionándola completamente 3 veces, rechazando la solución que salga de la boquilla, tras lo cual cada vez que se accione la bomba descargará la dosis correcta (1 ml=15 mg de mirtazapina). Esa dosis se descargará sobre un vaso (con un poco de agua) bajo la boquilla.

Contraindicaciones

– Alergia a mirtazapina.
– [POSTINFARTO DE MIOCARDIO]: ante el riesgo de producir bloqueo cardiaco.

Precauciones

– [TENDENCIAS SUICIDAS]: la depresión está asociada a un incremento del riesgo de ideas de suicidio, autolesiones y episodios suicidas. Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa de la enfermedad. Como la mejoría puede no aparecer durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser controlados regularmente hasta que se evidencien signos de mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación. Los pacientes con antecedentes de episodios suicidas, aquellos que presentan ideas suicidas antes de comenzar el tratamiento, presentan un mayor riesgo y deben ser cuidadosamente controlados. Asimismo, existe la posibilidad de que el riesgo de comportamiento suicida en adultos jóvenes sea mayor. Debe alertarse a los pacientes y a sus cuidadores sobre la necesidad de controlar la aparición de estos acontecimientos y que consulten con su médico inmediatamente si se presentan. Debe proporcionarse al paciente sólo un número limitado de comprimidos, espacialmente al inicio del tratamiento.
– Alteraciones cardiovasculares ([ANGINA DE PECHO] , [ARRITMIA CARDIACA], [HIPOTENSION], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], infarto de miocardio): puede aumentar el riesgo de arritmias, bloqueo cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
– [EPILEPSIA]: aunque raramente produce convulsiones, puede disminuir el umbral convulsivo, por lo que debe introducirse con precaución en pacientes con estos antecedentes. Debe abandonarse el tratamiento si aparecieran convulsiones o aumenta la frecuencia de éstas.
– [ESQUIZOFRENIA], [PSICOSIS]: puede aumentar los síntomas de la psicosis, intensificando los pensamientos paranoides.
– [MANIA], [TRASTORNOS BIPOLARES]: si se trata la fase depresiva de la psicosis maniaco-depresiva, puede transformarse en fase maníaca. Los pacientes con manía/hipomania deben ser controlados cuidadosamente. Debe abandonarse en tratamiento si aparece una fase maniaca.
– [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], [GLAUCOMA], [HIPERTROFIA PROSTATICA], [UROPATIA OBSTRUCTIVA], [OBSTRUCCION INTESTINAL] o [ILEO PARALITICO]: si bien mirtazapina posee una actividad anticolinérgica débil, se aconseja precaución en estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en hígado, deberá ajustarse la posología al grado funcional hepático. Si apareciese [ictericia], suspender el tratamiento.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, deberá ajustarse la posología de acuerdo al grado funcional renal.
– [DIABETES]: los antidepresivos pueden alterar el control de la glucemia. Se recomienda riguroso control y considerar la necesidad de un ajuste posológico del tratamiento diabético.
Durante el tratamiento puede desarrollarse:
– Depresión medular: normalmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. En la mayor parte de los casos aparece después de 4-6 semanas y en general es reversible una vez se suspende el tratamiento. Sin embargo, en casos muy raros la agranulocitosis puede ser fatal. Los casos fatales fueron registrados en pacientes mayores de 65 años. Vigilar la aparición de síntomas relacionados, debiendo suspenderse el tratamiento y realizarse un hemograma si aparecen.
– Acatisia: si ocurre, suele ser en las primeras semanas de tratamiento. Consiste en agitación subjetiva, angustiosa o desagradable, necesidad de desplazarse o incapacidad para permanecer inmóvil. El aumento de la dosis puede ser perjudicial. Podría ser necesaria la reconsideración del uso del fármaco.
– Síndrome serotoninérgico: puede aparecer cuando se administran ISRS en asociación con otros fármacos serotoninérgicos como es mirtazapina (véanse Interacciones). También hay que tener en cuenta que se han observado raramente casos en pacientes tratados sólo con mirtazapina.
– Suspensión brusca del tratamiento: aunque mirtazapina no produce adicción, la suspensión brusca de un tratamiento prolongado a veces puede causar síndrome de abstinencia (mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas, que podrían también estar relacionados con la enfermedad). Se recomienda, por tanto, suspender el tratamiento gradualmente (véase Posología).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene aspartamo como excipiente, por lo que debe ser tenido en cuenta por las personas afectadas de [FENILCETONURIA]. 100 mg de aspartamo corresponden a 56,13 mg de fenilalanina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene manitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Puede tomarlo una vez al día, preferiblemente por la noche antes de acostarse.
– Comunique a su médico o farmacéutico la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección. Si se presentan deberá suspenderse el tratamiento y realizarse un hemograma.
– Se puede precisar entre 2-4 semanas para alcanzar una respuesta clínica significativa.
– Aunque mejore la sintomatología, no suspenda el tratamiento sin el consentimiento de su médico.
– No tome bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
– Consulte con su farmacéutico si va a tomar otra medicación, incluyendo fármacos que no precisan receta.
– Puede alterar la capacidad de conducción: no conduzcan automóviles ni maneje maquinaria peligrosa, hasta que exista una certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se ha informado de agranulocitosis reversible, por lo que la aparición de fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección, aconsejan interrumpir el tratamiento y la realización de un hemograma.
– En pacientes con tendencias suicidas puede ser conveniente procurar un número limitado de comprimidos al comenzar el tratamiento. La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa de los síntomas. Los pacientes deben ser vigilados de posibles síntomas de empeoramiento de la depresión y de tendencias suicidas, especialmente al comienzo del tratamiento y durante el cambio de la dosis.
– La suspensión brusca de tratamientos prolongados con antidepresivos puede producir náuseas, dolor de cabeza y malestar general.
– La mirtazapina no está indicada en niños y adolescentes debido al riesgo de tendencias suicidas. Si se tuviese que utilizar en situaciones especiales, se recomienda vigilar a los pacientes, sobre todo al inicio del tratamiento. En niños puede ser más común la aparición de síntomas de retirada.
– El tratamiento de la depresión aguda suele precisar varios meses de tratamiento continuado. No se ha establecido la duración óptima de la terapia.
– Excepcionalmente se ha observado activación de episodios de manía o hipomanía en pacientes tratados con antidepresivos.
– Existen ligeras diferencias farmacocinéticas entre la solución oral y los comprimidos; aunque es probable que estas diferencias no tengan relevancia clínica, debe tenerse en cuenta al cambiar de comprimidos a solución oral.

Interacciones

– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible incremento del INR. Monitorizar el efecto anticoagulante.
– Antidepresivos IMAO: hay estudios con otros antidepresivos tricíclicos en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, por posible efecto sinérgico sobre los niveles de serotonina. Evitar su administración simultánea o en las dos semanas posteriores a la finalización del tratamiento con estos agentes.
– Antidepresivos ISRS y IRNS: potenciación de la aparición de síndrome serotoninérgico. Si la asociación es necesaria, ajustar la dosis, monitorizando signos de sobreestimulación del sistema serotoninérgico, como alteraciones neuromusculares, taquicardia, aumento de la presión arterial, sudoración excesiva y agitación.
– Benzodiazepinas (diazepam): posible potenciación de sus efectos sedantes, con aumento de las alteraciones psicomotrices.
– Cimetidina: en administraciones conjuntas se han registrado aumentos en más del 50% de la biodisponibilidad de mirtazapina. Puede ser necesario disminuir la dosis de mirtazapina en caso de iniciar tratamiento concomitante con cimetidina o aumentarla cuando finaliza el tratamiento con este medicamento.
– Inductores del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico, rifampicina): se ha registrado un aumento del aclaramiento de mirtazapina, resultando en una disminución de sus niveles plasmáticos del 45-60% al asociarlo con carbamazepina. Si se utiliza un inductor del metabolismo de fármacos junto con mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis del antidepresivo. Si el tratamiento con el inductor se suspende, puede ser necesario disminuir su dosis.
– Inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa, macrólidos, nefazodona). La administración concomitante del ketoconazol aumentó la Cmax y AUC de mirtazapina aproximadamente en un 40% y 50%, respectivamente. Posible riesgo de potenciación de sus efectos adversos. Puede ser necesario disminuir la dosis del antidepresivo al asociarlo a cualquiera de estos fármacos y aumentarla cuando el tratamiento concomitante finalice.
– Linezolid: debido a su efecto inhibitorio (débil) de la MAO, este antimicrobiano podría desencadenar un síndrome serotoninérgico si se asocia con mirtazapina. Tratar de evitar y si no fuera posible, monitorizar signos como la presión arterial.
– Alcohol etílico: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aumento de las alteraciones psicomotrices producidas por el antidepresivo.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ratas, utilizando dosis 17-20 veces superiores a las terapéuticas humanas, no han registrado efectos teratógenos aunque sí se observó un aumento en las pérdidas postimplante, aumento de las muertes de las crías durante los 3 primeros días de lactancia y un descenso del peso de las crías. No hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la mirtazapina se excreta con la leche materna, no obstante, debido a que otros fármacos antidepresivos relacionados sí se excretan y al bajo peso molecular de la mirtazapina, se espera su paso a leche materna. Se desconocen los efectos adversos (en especial sobre el SNC a largo plazo) de bajas cantidades de estos agentes en leche materna en el recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o interrumpir la administración de este medicamento.

Niños

Los ISRS, además de la venlafaxina y mirtazapina, no están indicados para el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes ya que no presentan una eficacia diferente a placebo en el tratamiento de la depresión después de 8-12 semanas, y en cambio parecen aumentar el riesgo de comportamiento suicida. No se recomienda su uso en menores de 18 años.
Si excepcionalmente se tuviesen que emplear, deberá vigilarse estrechamente a los pacientes ante la posibilidad de aparición de comportamiento suicida, autolesión u hostilidad, especialmente al inicio del tratamiento. No se aconseja suspender el tratamiento bruscamente, debido a la posible aparición de síntomas de retirada como alteraciones del sueño, ansiedad o vértigo.

Ancianos

Los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos anticolinérgicos tales como retención urinaria (especialmente en hombres mayores con hipertrofia prostática), delirio anticolinérgico, hipotensión y sedación. En particular, la mirtazapina presenta menor incidencia de efectos anticolinérgicos, aunque sí presenta una fuerte acción sedante. Estos efectos pueden dar lugar a un aumento de la ansiedad conduciendo posiblemente a un aumento innecesario de la dosis. Si además existe enfermedad cardiovascular, aumenta el riesgo de problemas en la conducción, arritmias, taquicardia, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio. Se ha descrito depresión de la médula ósea con el uso de mirtazapina, especialmente en ancianos. Los ancianos presentan enlentecimiento del metabolismo y/o de la excreción. Se recomienda la misma dosis que para adultos pero con incrementos de la dosis más gradualmente, así como un especial control clínico.

Efectos sobre la conducción

Los antidepresivos pueden producir somnolencia, disminución de la alerta psíquica, e incluso vértigo. Por ello, no conduzca o maneje maquinaria compleja hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

Los pacientes con depresión presentan algunos síntomas que es difícil determinar si son propios de la enfermedad o del tratamiento antidepresivo.
– Digestivas: Poco frecuentes (0,1-1%): [NAUSEAS]. Raras (0,01-0,1%): [SEQUEDAD DE BOCA], [DIARREA], [VOMITOS]. Muy raras (<0,01%): [HIPOESTESIA] oral, edema bucal.
– Hepáticas: Raramente (0,01-0,1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Cardiovasculares: Raramente (0,01-0,1%): [HIPOTENSION ORTOSTATICA].
– Neurológicas/psicológicas: Frecuentes (1-10%): [SEDACION], [SOMNOLENCIA] (generalmente durante las primeras semanas de tratamiento; la reducción de la dosis no disminuye la sedación, pero sí puede reducir la eficacia), [MAREO], [CEFALEA]. Raras (0,01-0,1%): [CONVULSIONES] (puede precipitar ataques), [TEMBLOR], [CONVULSIONES MIOCLONICAS], [PARESTESIA], [SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS], [SINCOPE], [MANIA], [CONFUSION], [ALUCINACIONES] y [PESADILLAS], sueños vivos, [ANSIEDAD] e [INSOMNIO] ( los antidepresivos en general, pueden relacionarse con el desarrollo o agravamiento de la ansiedad o el insomnio, que a su vez pueden ser síntomas de depresión), inquietud psicomotora (incluyendo [ACATISIA] e [HIPERCINESIA]). Muy raras (<0,01%): [SINDROME SEROTONINERGICO] (véanse Interacciones), parestesia oral.
– Alérgicas/Dermatológicas: Raras (0,01-0,1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
– Osteomusculares: Raras (0,01-0,1%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIALGIA].
– Hematológicas: Raras (0,01-0,1%): [EOSINOFILIA], [DEPRESION MEDULAR] aguda ([GRANULOCITOPENIA], [AGRANULOCITOSIS], [ANEMIA APLASICA] y [TROMBOPENIA]). (Véanse Precauciones).
– Metabólicas: Ocasionalmente: Frecuentes (1-10%): [AUMENTO DE PESO], [AUMENTO DEL APETITO].
– Generales: Frecuentes (1-10%): [EDEMA] generalizado o local. Raras (0,01-0,1%): [ASTENIA].

Sobredosis

Sintomatología: el efecto más prominente ha sido sedación excesiva. No se han producido efectos cardiotóxicos de importancia.
Tratamiento: Lavado gástrico, terapia sintomática y de soporte.