Acción y mecanismo

[FACTOR DE COAGULACION SANGUINEA],[ANTIHEMORRAGICO]. El factor VIII de coagulación recombinante (moroctocog alfa) es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 170000 Dalton y que es secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). No se purifica a partir de sangre humana y no contiene conservantes ni componentes humanos o animales añadidos en su formulación final.
Posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno. Este factor se une con el factor de von Willebran en el torrente sanguíneo. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión de factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la terapia de sustitución. La hemofilia A es un trastorno hereditario, ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da como resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Farmacocinética

Vía iv:
– Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado en 18 pacientes previamente tratados fueron: AUC, mediana de 19.9 UI-h/ml; t1/2, mediana de 12.7 h; Cl, mediana de 2.3 ml/h/kg; MRT, mediana de 18 h y valor K, mediana 2.5 (UI/dl aumentadas en FVIII:C por UI/kg FVIII dada. Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados de aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico.
– Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP). En PTP, el medicamento tuvo una recuperación de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg frente a 1.7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg en PNTP. La vida media de eliminación promedio modificada del medicamento en PTP es de 10,7 ± 2,8 horas y en PNTP de 7,6 ± 2,7 horas. La recuperación y la vida media promedio no variaron en el tiempo (12 meses), tanto en PTP como en PNTP.

Indicaciones

– [HEMOFILIA A]: Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII).
No contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.

Posología

Adultos y niños, incluyendo recién nacidos:
La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La actividad del factor VIII en plasma se expresa bien como un procentaje (referido al plasma normal humano) o en Unidades Internacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada.
La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:
Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl).
En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.
A continuación, se expone a modo de guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:
* Hemorragias leves (hemartrosis precoz, sangrado muscular, de tejidos blandos y oral superficiales): nivel de factor VIII requerido 20-40 (% o UI/dl), repetir cada 12 ó 24 horas, según sea necesario, hasta que el dolor se resuelva o se logre la cicatrización. Al menos 1 día, dependiendo de la gravedad de la hemorragia.
* Hemorragias moderadas (hemartrosis, sangrado muscular o hematoma más extendido): nivel de factor VIII requerido 30-60 (% o UI/dl), repitiendo la infusión cada 12-24 h durante 3-4 días o más hasta que se resuelvan el dolor y la discapacidad aguda.
* Hemorragias con peligro de muerte: nivel de factor VIII requerido 60-100 (% o UI/dl), repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que se resuelva el peligro.
* Cirugía menor incluyendo extracción de dientes: nivel de factor VIII requerido 30-60 (% o UI/dl), cada 24 h, al menos 1 día, hasta que se logre la cicatrización.
* Cirugía mayor: nivel de factor VIII requerido 80-100 (% o UI/dl) pre- y postoperatoria; repetir la infusión cada 8-24 h hasta la adecuada cicatrización de la herida, después terapia durante al menos otros 7 días para mantener una actividad del factor VIII del 30 al 60 5 (UI/dl).
Se aconseja una determinación apropiadade los niveles de factor VIII para guiar la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso de cirugía mayor,es indispensable una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII). La respuesta al factor VIII de cada paciente puede variar, consiguiendo diferentes niveles de recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas..
* Profilaxis a largo plazo frente a episodios hemorrágicos en pacientes con hemofia A grave: 20-40 UI de factor VIII/kg, en intervalos de 2-3 días. En ciertos casos o en pacientes jóvenes podría necesitarse un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores.
En los pacientes se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, por lo quue se considerarán otras opciones terapéuticas.
– Información importante: la potencia declarada de este medicamento se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. En el caso de este medicamento, el ensayo cromogénico proporciona resultados superiores a los obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase. Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante el tratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea.
– Normas para la correcta adminsitración: inyección iv durante varios minutos (velocidad según respuesta del paciente), tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de ClNa al 0,9% p/v (suministrado). La solución reconstituida debe utilizarse en las 3 h siguientes.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad marcada conocida a la sustancia activa o a las proteínas de ratón o de hámster.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Al igual que con cualquier producto proteínico iv, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de raton y hámster. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia. Si se presenta reacción alérgica o nafiláctica, suspender inmediatamente la administración e iniciar un tratamiento apropiado. En caso de shock se seguiran los patrones médicos actuales específicos. Los pacientes deben asesorarse para que suspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro de urgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estos síntomas.
– Anticuerpos inhibidores: Se han detectado anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores) en los pacientes que reciben productos que contienen factor VIII de coagulación. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG contra la actividad procoagulante del factor VIII. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más alto en los primeros 20 días de exposición. Si no se obtienen los niveles de factor antihemofílico esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse las pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Al igual que con todos los productos con factor VIII de coagulación, se debe controlar el desarrollo de inhibidores en los pacientes previamente no tratados y tratados, que se titularán en Unidades Bethesda utilizando las pruebas biológicas adecuadas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe avisar al médico si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. Si la hemorragia no se controla con la dosis habitual, se le debe someter a un control para determinar la presencia de algún inhibidor del factor VIII.
– Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, silbidos al respirar, mareos o urticaria, prurito, presión sangúinea baja, anafilaxis (reacción alérgica grave que puede causar dificultad al tragar y/o respirar, enrojecimiento o hinchazón de la cara y/o manos), interrumpa la infusión y póngase en contacto con su médico o busque atención de emergencia inmediatamente.Se debe avisar al médico si el paciente está en tratamiento con fármaco.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se han recibido informes de falta de eficacia en ensayos clínicos y experiencia post-comercialización, principalmente en pacientes con profilaxis. La falta de eficacia informada se ha descrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevas articulaciones o sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico. Cuando se cambia a este medicamento es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente para asegurar la respuesta terapéutica adecuada.
– Se recomienda que siempre que sea posible, cada vez que se administre el medicamento, se registre el número y lote del producto.
– Si tiene lugar una reacción adversa relacionada con la administración del medicamento, deberá disminuirse la velocidad de infusión e incluso detenerse según la respuesta del paciente.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara.
– Se han recibido informes de falta de eficacia principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se ha descrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevas articulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.
Cuando se cambia a este medicamento es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se han realizado estudios de reproducción en animales ni en mujeres embarazadas, en base a la rara aparición de hemofilia A en mujeres. Se desconoce si puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas si el beneficio es claramente superior al riesgo.

Lactancia

Se desconoce si se excreta con la leche materna. Sólo se admite su uso en caso de absoluta necesidad.

Niños

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por infusión para los episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administrada a niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamento). Los niños menores de 6 años en un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50 UI/kg y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niños mayores y adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg y experimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año. Uso aceptado para todas las edades, incluyendo recién nacidos.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] o reacciones alérgicas que pueden incluir [ANGIOEDEMA], calor y [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], [ESCALOFRIOS], [RUBORIZACION], [URTICARIA], [HIPOTENSION], [LETARGO], [NAUSEAS], [AGITACION], [TAQUICARDIA], [OPRESION TORACICA], [HORMIGUEO], [VOMITOS], jadeos y en algunos casos pueden progresar a [ANAFILAXIA] grave incluyendo [SINCOPE].
En raras ocasiones se ha observado [FIEBRE].
También se han notificado las siguientes reacciones adversas: [DISNEA], complicaciones de catéteres de acceso venoso, [PARESTESIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [MAREO], [SOMNOLENCIA], [ASTENIA], [EXCESO DE SUDORACION], [VISION BORROSA], [TOS], [30;1], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [ANOREXIA], [GASTRITIS], [GASTROENTERITIS], [DOLOR], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [HIPERBILIRRUBINEMIA] y elevación ligera de la isonezima muscular y cardiaca creatina fosfoquinasa.
La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A.

Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosis.

Incompatibilidades

Este medicamento no puede mezclarse con otros medicamentos incluyendo otras disoluciones para perfusión. Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra. Puede producirse un fallo en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a las superficies internas de algunos equipos de perfusión.

Periodo de validez

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las 3 h siguientes.