Acción y mecanismo

– [ANTIMETABOLITO DE BASES PURICAS]. Nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G. Este es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y posteriormente es fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina quinasa y la desoxicitidina quinasa a su metabolito 5´-monofosfato. El metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato, ara-GTP. La acumulación de ara-GTP en los blastos leucémicos permite la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucléico (ADN), conduciendo a la inhibición de la síntesis del ADN. Esto da lugar a la muerte celular. In vitro, las células T son más sensibles que las células B a los efectos citotóxicos de nelarabina.

Farmacocinética

– Los valores de Cmax de ara-G plasmático se alcanzaron generalmente al final de la perfusión y fueron generalmente mayores que los valores de Cmax de nelarabina, lo que sugiere una conversión rápida y amplia de nelarabina a ara-G. Tras la perfusión de 1.500 mg/m2 de nelarabina durante unas dos horas en adultos, la media (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma fueron 13,9 uM (81%) y 13,5 uM.h (56%) respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 115 uM (16%) y 571 uM.h (30%), respectivamente. La Cmax intracelular para ara-GTP apareció entre las 3 y 25 horas del día 1. A esta dosis las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUC de ara-GTP intracelular fueron 95,6 uM (139%) y 2.214 uM.h (263%).
Pacientes pediátricos: Tras la perfusión de 400 ó 650 mg/m2 de nelarabina durante una hora, en 6 pacientes pediátricos, las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma, ajustados a la dosis de 650 mg/m2, fueron de 45,0 uM (40%) y 38,0 uM.h (39%), respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 60,1 uM (17%) y 212 uM.h (18%), respectivamente.
– Distribución: nelarabina y ara-G se distribuyen ampliamente en el organismo. Específicamente para nelarabina la media (%CV) de los valores de VSS fueron 115 l/m2 (159%) y 89,4 l/m2 (278%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente. Para ara-G, la media de los valores de VSS/F fueron 44,8 l/m2 (32%) y 32,1 l/m2 (25%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente.
Nelarabina y ara-G no se unen a proteínas plasmáticas (menos del 25%) in vitro. No se observó acumulación de nelarabina o ara-G en plasma tras la administración diaria o en los días 1, 3 y 5. Ara-GTP se mantuvo en concentraciones intracelulares cuantificables en los blastos leucémicos durante un largo periodo de tiempo tras la administración de nelarabina. Ara-GTP intracelular se acumuló tras la administración repetida de nelarabina. En el esquema de tratamiento en los días 1, 3 y 5, los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día 3, fueron aproximadamente del 50% y 30% respectivamente, siendo mayores que los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día 1.
– Metabolismo: La principal vía de metabolismo de nelarabina es la O-desmetilación por la adenosina desaminasa a la forma ara-G, que posteriormente sufre hidrólisis a la forma guanina. Además, una proporción de nelarabina se hidroliza a la forma metilguanina, que es O-desmetilada a la forma guanina. La guanina es N-desaminada a la forma xantina, que posteriormente es oxidada para producir ácido úrico.
– Eliminación: Nelarabina y ara-G son rápidamente eliminados del plasma, con una semivida de aproximadamente 30 minutos y 3 horas, respectivamente. Los datos farmacocinéticos combinados obtenidos de ensayos Fase I, a dosis de nelarabina entre 104 y 2.900 mg/m2, indican que la media (%CV) de los valores de aclaramiento (Cl) de nelarabina en el día 1 son 138 l/h/m2 (104%) y 125 l/h/m2 (214%) en pacientes adultos y pediátricos respectivamente (n=65 adultos, n= 21 pediátricos). El aclaramiento aparente (Cl/F) de ara-G es comparable entre los dos grupos [9,5 l/h/m2 (35%) en adultos y 10,8 l/h/m2 (36%) in pediátricos] en el día 1.
Nelarabina y ara-G son eliminados parcialmente por los riñones. En 28 adultos, 24 horas después de la perfusión de nelarabina del día 1, la excreción urinaria media de nelarabina y ara-G fue del 5,3% y 23,2% de la dosis administrada, respectivamente. En 21 pacientes adultos se obtuvo un aclaramiento renal de 9,0 l/h/m2 (151%) para nelarabina y 2,6 l/h/m2 (83%) para ara-G. Debido a que el tiempo de permanencia de ara-GTP intracelular fue prolongado, no se pudo estimar con precisión su semivida de eliminación.

Indicaciones

– Tratamiento de pacientes con [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] de células T (LLA-T) y linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) que no hayan respondido o que hayan recaído tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia

Posología

* Adultos y adolescentes (a partir de 16 años): 1.500 mg/m2, vía intravenosa, durante dos horas, en los días 1, 3 y 5 y repetida cada 21 días.
* Niños y adolescentes (21 años o menos): 650 mg/m2, vía intravenosa, durante una hora cada día, durante 5 días consecutivos y repetida cada 21 días. En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de 650 mg/m2 y 1.500 mg/m2 en pacientes con edades comprendidas entre 16 y 21 años. La eficacia y seguridad fue similar para ambos regímenes. Los datos clínicos disponibles en pacientes menores de 4 años son limitados.
Modificación de dosis: Debe interrumpirse el tratamiento en cuanto aparezca el primer síntoma de acontecimiento neurológico de grado 2 o superior de acuerdo con la Terminología Frecuente de Criterios de Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE). Cuando aparezca otro tipo de toxicidad, incluyendo la toxicidad hematológica, existe la opción de retrasar la dosis siguiente.
– Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia renal. Nelarabina y (ara-G) son excretados parcialmente por vía renal. No se dispone de datos suficientes que apoyen una recomendación de ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento renal de creatinina Clcr menor de 50 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal tratados con nelarabina deben ser estrechamente controlados debido a la posible aparición de toxicidad.
– Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser tratados con precaución.
– Normas para la correcta administración: Vía intravenosa. Se administra sin diluir. Debe considerarse el uso de alopurinol en pacientes con riesgo de hiperuricemia.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– Neurotoxicidad: La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de dosis de nelarabina. Se recomienda que los pacientes que reciban tratamiento con nelarabina sean controlados estrechamente para detectar cualquier signo o síntoma de toxicidad neurológica. Los signos y síntomas frecuentes relacionados con la neurotoxicidad de nelarabina incluyen somnolencia, confusión, convulsiones, ataxia, parestesias e hipoestesia. la toxicidad neurológica grave puede manifestarse como coma, estatus epiléptico, desmielinización o neuropatía ascendente similar en apariencia al síndrome de GUILLAIN-BARRÉ. No siempre se ha conseguido la desaparición de estos acontecimientos tras el cese del tratamiento con nelarabina. Por tanto, es muy recomendable hacer un estrecho seguimiento de los acontecimientos neurológicos y debe interrumpirse el tratamiento con nelarabina al primer síntoma de acontecimiento neurológico de grado 2 o superior, según los criterios NCI CTCAE. Los pacientes tratados previa o simultáneamente con quimioterapia intratecal o tratados previamente con irradiación craneoespinal pueden tener mayor riesgo de padecer acontecimientos adversos neurológicos (ver modificación de dosis) y por tanto no se recomienda tratamiento concomitante intratecal y/o radiación craneoespinal.
– La inmunización utilizando vacunas con organismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunocomprometidos. Por tanto, no se recomienda la inmunización con vacunas con organismos vivos. Se ha asociado la aparición de leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia (incluyendo neutropenia febril) con el tratamiento con nelarabina. Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
-No utilice este medicamento si esta embarazada o dando el pecho.
-Advierta a su médico si padece problemas del sistema nervioso o de tipo renal.
-Este medicamento pude producir mareos, no conduzca ni utilice maquinaria peligrosa mientras dure el tratamiento.
-Este tratamiento puede hacer que padezca infecciones más fácilmente, para evitar esto evite estar cerca de personas con infecciones, lave sus manos frecuentemente.
-Póngase en contacto con su médico inmediatamente si padece alguno de los siguientes efectos adversos: somnolencia extrema, adormecimiento de las manos o pies, problemas de equilibrio o al andar, debilidad o parálisis.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas.
– Se recomienda que los pacientes en tratamiento con nelarabina reciban hidratación por vía intravenosa, de acuerdo con la práctica médica habitual para el manejo de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Interacciones

Nelarabina y ara-G no inhibieron de manera significativa la actividad in vitro de las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático (CYP), CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o CYP3A4.
– Pentostatina: No se recomienda la administración concomitante de nelarabina con inhibidores de adenosina desaminasa, tales como pentostatina. La administración concomitante puede reducir la eficacia de nelarabina y/o cambiar el perfil de efectos adversos de ambos principios activos.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de nelarabina en mujeres embarazadas. Nelarabina no debe utilizarse durante el embarazo excepto en situaciones en que sea claramente necesario. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con nelarabina, debe ser informada del posible riesgo para el feto. Tanto hombres como mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de cesar el tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si nelarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se ha estudiado en animales la excreción de nelarabina en la leche. Sin embargo, debe interrumpirse la lactancia, debido al potencial de reacciones adversas graves en niños.

Ancianos

Los ensayos clínicos realizados con nelarabina no incluyeron el número suficiente de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a pacientes más jóvenes. En un análisis exploratorio, el aumento de la edad, especialmente en pacientes de 65 años y mayores, mostró estar asociado con un aumento de la tasa de acontecimientos adversos neurológicos

Efectos sobre la conducción

Hay riesgo de sufrir somnolencia durante el tratamiento así como durante varios días una vez finalizado. Por lo tanto, se recomienda no manejar maquinaria peligrosa y/o conducir mientras dure el tratamiento y mientras no se tenga la certeza de que el tratamiento no afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad obtenido a partir de ensayos clínicos pivotales, a las dosis recomendadas de nelarabina en adultos (1.500 mg/m2) y en niños (650 mg/m2) se basa en los datos de 103 pacientes adultos y 84 pacientes pediátricos, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, molestias gastrointestinales, alteraciones hematológicas, respiratorias, del SNC y pirexia. La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de dosis asociada con el tratamiento con nelarabina.
– Infecciones e infestaciones: (>10%): Infección (incluyendo: [SEPSIS], [BACTERIEMIA], [NEUMONIA], [MICOSIS SISTEMICAS].
– [NEOPLASIA] benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): (1-10%): Síndrome de lisis tumoral:
– Sangre: (1-10%): [NEUTROPENIA] febril, [LEUCOPENIA], más frecuente en niños, [TROMBOPENIA] (>10%). [ANEMIA] (>10%).
– M etabolismo: [HIPOGLUCEMIA] (frecuente en niños). [HIPOCALCEMIA], [HIPOMAGNESEMIA], [HIPOPOTASEMIA] (más frecuente en niños). [ANOREXIA].
– Psiquiátricos: (1-10%): [CONFUSION].
– Sistema nervioso: (1-10%): Crisis (incluyendo [CONVULSIONES], convulsiones de gran mal, estatus epiléptico), [AMNESIA], [SOMNOLENCIA] (muy frecuente en adultos).
– Neurológicos periféricos (sensitivo y motor): [HIPOESTESIA] y [PARESTESIA] (muy frecuente en adultos), [ATAXIA], [TEMBLOR], [MAREO], [CEFALEA], [VISION BORROSA].
– Vastornos vasculares: (1-10%): [HIPOTENSION].
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: (1-10%): [DERRAME PLEURAL], [SIBILANCIAS], [DISNEA] y *[TOS] (muy frecuentes).
– Gastrointestinales: (>10%): [DIARREA]. (1-10%): [ESTOMATITIS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS].
– Trastornos hepatobiliares: (1-10%): [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Musculoesqueléticos: (1-10%): [MIASTENIA], [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR],[LUMBALGIA], [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES].
– Renales y urinarios: (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].
– Generales: (1-10%): [EDEMA], marcha anormal, [EDEMA MALEOLAR], [FIEBRE] (muy frecuente), [DOLOR], [ASTENIA], [ASTENIA].
– Otros: Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos), síndrome de lisis tumoral – 7 casos.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.
Nelarabina se ha administrado en ensayos clínicos a una dosis diaria de hasta 75 mg/Kg. (aproximadamente 2.250 mg/m2) durante 5 días en un paciente pediátrico, una dosis diaria de hasta 60 mg/Kg. (aproximadamente 2.400 mg/m2) durante 5 días a 5 pacientes adultos y hasta 2.900 mg/m2 en otros 2 adultos, en los días 1, 3, y 5.
Es probable que la sobredosis con nelarabina de lugar a neurotoxicidad grave (incluyendo posiblemente parálisis, coma), mielosupresión y riesgo potencial para la vida. A una dosis de 2.200 mg/m2 administrada en los días 1, 3 y 5, cada 21 días, 2 pacientes desarrollaron neuropatía sensorial ascendente grado 3. Las evaluaciones MRI de los 2 pacientes demostraron hallazgos consistentes con un proceso de desmielinización en la columna cervical.
No se conoce antídoto para la sobredosis con nelarabina. Deben proporcionarse cuidados paliativos de acuerdo a las normas de buena práctica clínica.

Periodo de validez

Una vez abierto el vial, neralabina es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.
– Durante la manipulación/transferencia el personal sanitario debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.
– Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.
– El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.