Acción y mecanismo

– [ANTIPSORIASICO] Retinoide oral antipsoriásico y antidisqueratósico. La acitretina es el principal componente activo del profármaco etretinato, un análogo de la vitamina A también utilizado en el tratamiento de la psoriasis. Es un derivado aromático sintético del ácido retinoico capaz de revertir los cambios hiperqueratósicos y metaplásicos de la piel por lo que presenta un efecto inhibidor de la psoriasis y de los trastornos de queratinización epitelial. No se conoce el mecanismo exacto de la acción de acitretina. Se sabe que la acitretina modula o cambia la diferenciación celular de la epidermis. Los pacientes tratados con acitretina muestran una reducción del desescamado, del eritema y del grosor de la lesión. Se observan evidencias de normalización de la diferenciación de la epidermis cono disminución del espesor del stratum corneum y de la inflamación de la dermis y de la epidermis

Farmacocinética

Vía oral:
Absorción:
– La acitretina se administra por vía oral. Tras la administración oral de acitretina se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas en 1-6 horas y después disminuyen al menos 10 veces en 24 horas.
Distribución:
– Más del 99.9% del fármaco se une a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina.
Metabolismo:
– La acitretina experimenta un extenso metabolismo e interconversión por isomerización a la forma 13-cis (cis-acitretina). La formación de la cis-acitretina no es alterada por la dosis o por la ingestión del fármaco en ayunas o con la comida. Tanto el producto original como el isómero son metabolizados a productos de cadena más corta y a conjugados. Después de dosis repetidas se alcanzan las concentraciones de equilibrio en unas tres semanas.
-La ingestión de la acitretina con etanol la convierte en etretinato, con una semi-vida mucho más larga.
Eliminación:
– Los metabolitos y conjugados son eliminados en las heces (34% al 54%) y en la orina (16% al 53%). La semi-vida de eliminación terminal de la acitretina después de dosis múltiples es de 49 horas (entre 33 y 96 horas), y las de su isómero cis-acitretina de 63 horas (28 a 157 horas). La acitretina no es eliminada por diálisis.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: Los pacientes ancianos pueden mostrar un aumento de hasta el doble de la concentraciones plasmáticas, sin que se altere la semi-vida de eliminación.
– Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de acitretina fueron significativamente más bajas en comparación con sujetos normales de la misma edad.

Indicaciones

– [PSORIASIS]: psoriasis extensa grave resistente a otros tipos de terapia y psoriasis palmo-plantar pustular.
– [ICTIOSIS] congénita grave.
– Enfermedad de Darier grave.

Posología

Vía oral:
– Adultos: inicialmente 25-30 mg/día durante 2-4 semanas. Dosis mantenimiento, 25-50 mg/día durante las 6-8 semanas siguientes. Dosis máxima, 75 mg/día.
Enfermedad de Darier: dosis inicial 10 mg/día, aumentándola progresivamente con precaución por posible aparición de reacciones isomórficas.
Duración del tratamiento: en psoriasis se interrumpir cuando las lesiones mejoren lo suficiente, tratando las recidivas con la misma pauta y en ictiosis congénita y enfermedad de Darier graves se puede requerir tratamiento durante más de 3 meses con la dosis eficaz mínima sin rebasar los 50 mg/día. No utilizar continuamente durante más de 6 meses.
– Ancianos: igual posología que en adultos.
– Niños: el uso está contraindicado a menos que el beneficio supere al riesgo. Dosis habitual, 0,5 mg/kg/día. Dosis máxima (de manera excepcional y durante periodos limitados) 1 mg/kg/día, sin exceder los 35 mg/día.
– Recomendaciones: Debido a su elevado poder teratógeno, la administración de acitretina debe ajustarse exactamente a la prescripción médica. Así mismo, la variabilidad en la absorción y velocidad de metabolización de la acitretina, justifican el ajuste individual de las dosis, por lo que las pautas anteriores han de considerarse exclusivamente como orientativas. Antes de comenzar el tratamiento con acitretina, suspender cualquier otra terapia dermatológica (especialmente queratolíticos), no obstante se podrá proseguir el tratamiento con corticoides tópicos o pomadas emolientes suaves. En combinación con otros tratamientos, puede ser necesario reducir la dosis.

Contraindicaciones

– La acitretina es teratogénica y, por lo tanto, está contraindicada durante el embarazo o en mujeres que deseen o puedan quedarse embarazadas. En las mujeres en edad de procrear su empleo en general está contraindicado con excepción de: disqueratosis severas o incapacitantes que arriesgan la salud mental o la vida del paciente y formas rebeldes de disqueratosis para las cuales no existe una terapia alternativa eficaz. En esos casos la administración de acitretina se inicia después de descartar la presencia de un posible embarazo. Será obligatorio para la paciente el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz de aplicación rigurosa por el tiempo que dure el tratamiento y mantenido hasta 2 años después de su término. Estas medidas se restablecen cada vez que sea reinstaurado el tratamiento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA].Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas en algunos pacientes tratados con acitretina, por lo que se deberá monitorizar la función hepática antes y cada dos semanas durante el primer mes de tratamiento y, posteriormente, a intervalos de tres meses. Si se observan elevaciones consistentes de las enzimas hepáticas, el tratamiento con acitretina deberá ser discontinuado, monitorizando la función hepática durante tres meses más.
– [INSUFICIENCIA RENAL].
– [INSUFICIENCIA CORONARIA] (el aumento del nivel plasmático de triglicéridos puede aumentar el riesgo cardiovascular del paciente).
– Tratamiento suplementario con tetraciclinas (riesgo de hipertensión intracraneal benigna).
– Los efectos de la luz UV se incrementan durante el tratamiento con retinoides, por tanto debe evitarse la excesiva exposición de los pacientes a la luz solar así como el uso incontrolado de lámparas solares.

Precauciones

– [DIABETES]: Los retinoides pueden modificar la tolerancia a la glucosa en pacientes diabéticos. Deben, por tanto, verificarse con frecuencia los niveles de glucemia en el período inicial del tratamiento.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Antes de comenzar el tratamiento con acitretina hay que suspender cualquier otro tratamiento dermatológico
– Avisar al si usted está tomando otros medicamentos incluyendo metotrexato, anticonceptivos orales y vitaminas (incluyendo vitamina A) o productos fabricados a base de hierbas.
– Avisar a su médico si tiene o alguna vez ha tenido diabetes, enfermedades al hígado o al riñón, o colesterol alto.
– Si está embarazada, tiene planes de quedar embarazada o si está amamantando no tome este medicamento. Si queda embarazada mientras toma este medicamento, llame a su doctor de inmediato.
– No beba alcohol mientras toma acitretina y hasta al menos 2 meses después de haber dejado de tomar este medicamento.
– Evite la exposición innecesaria o prolongada a la luz solar y use ropa que cubra su piel, gafas de sol y filtro solar. Este medicamento hace que su piel se vuelva mucho más sensible a la luz solar.
– Si usa lentes de contacto, debe saber que la acitretina puede hacer que tenga los ojos secos por lo que los lentes de contacto pueden volverse incómodos.
– No debe donar sangre durante el tratamiento con acitretina y hasta por 3 años después de haber dejado de tomar este medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Excluir la posibilidad de embarazo antes comenzar el tratamiento, realizando un test de embarazo 2 semanas antes de iniciar el tratamiento. Comenzar el tratamiento el día 2 ó 3 del ciclo menstrual. Las mujeres, incluidas aquellas con historial de infertilidad, debieran evitar el embarazo un mes antes, durante y al menos hasta pasados dos años desde la finalización del tratamiento.
– Realizar controles de la función hepática cada 1-2 semanas durante los 2primeros meses, después cada 3 meses. Controlar los lípidos en sangre. Realizar controles periódicos de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento. Si le tratamiento es prolongado realizar un control radiográfico.
– En pacientes con problemas de la vista. Se han comunicado efectos adversos visuales en algunos estudios clínicos. Cualquier paciente que experimente problemas visuales durante el tratamiento con acitretina, deberá suspender el tratamiento y recurrir a un oftalmólogo para una evaluación del estado de su vista
– Los pacientes no deben donar sangre tanto durante el tratamiento con acitretina como durante al menos un año después de finalizado el mismo. Teóricamente existiría un cierto riesgo para una mujer que recibiera, durante su primer trimestre de gestación, sangre donada por un paciente en tratamiento con acitretina.
– Cualquier paciente que presente síntomas músculoesqueléticos atípicos durante el tratamiento con acitretina deberá ser rápida y completamente examinado, con el fin de excluir posibles cambios óseos inducidos por la acitretina.
– Debe advertirse a los pacientes de que pueden sufrir alopecia.
– Las mujeres en edad de procrear no deben ingerir alcohol (etanol) durante el tratamiento con acitretina, ya que las evidencias clínicas han demostrado que se puede formar etretinato al ingerir acitretina con etanol. El mecanismo de este proceso metabólico no ha sido definido, por lo que no está claro si este hecho puede ocurrir con otros compuestos que interactuen con la acitretina. Se debe evitar la ingesta de etanol durante los 2 meses siguientes a la finalización de la terapia con acitretina.
– En niños usar sólo en caso de absoluta necesidad. Se han comunicado casos de cierre prematuro de las epífisis.
– Acitretina es un producto de Especial Control Médico, que únicamente puede ser prescrito y administrado bajo la estricta supervisión de un dermatólogo especialista.

Interacciones

– Alcohol: el alcohol favorece le formación de etretinato a partir de la acitretina (mantener por consiguiente un período de contracepción de hasta dos años). Sin embargo no se puede excluir que se presente formación de etretinato sin ingestión de alcohol.
– Tetraciclinas: la administración concomitante de tetraciclinas y acitretina puede inducir una elevación de la presión intracraneal.
– Metotrexato: el metotrexato aumenta el riesgo de hepatitis en los pacientes bajo terapia con acitretina.
– Fenitoína: la acitretina desplaza a la fenitoína de su unión a proteínas plasmáticas, incrementando la fracción libre.
– Alimentos: los alimentos pueden producir un aumento de la biodisponibilidad causado por un aumento de la solubilización del fármaco y de la absorción linfática, así como prolongación del tiempo de permanencia en el tracto gastrointestinal.
– El efecto anticonceptivo de los medicamentos a base de progestágenos microdosis se puede disminuir por interacción con la acitretina. Por lo tanto, no se deben emplear preparaciones de progesterona microdosis o “mini-pills” ya que los retinoides interfieren con su efecto anticonceptivo.
– La acitretina no se debe utilizar con vitamina A, isotretinoína, tretinoína, ATRA, u otros análogos de la vitamina A. Podrían producirse efectos tóxicos acumulativos
– La acitretina al igual que los retinoides y los análogos de la vitamina A puede aumentar los efectos fotosensibilizantes durante la terapia fotodinámica. También se debe usar con precaución si se administran fármacos con actividad fotosensibilizante como las quinolonas (en particula la sparfloxacina), fenotiazinas, sulfonamidas, sulfonilureas, tetraciclinas, y diuréticos tiazídicos

Embarazo

Categoría X de la FDA. La acitretina es teratogénica. Los retinoides han demostrado ser potentes agentes dismorfogénicos en animales, produciendo un síndrome fetal específico caracterizado por malformaciones en el SNC, craneofaciales, cardiacas y tímicas. El riesgo teratogénico en embarazadas es muy elevado debido al tiempo de permanencia en los tejidos humanos, además se ha detectado también etetrinato (altamente teratógeno) en el plasma de pacientes tratados con acitetrina que posee una elevada semivida de eliminación (unos 120 días) debido a su acumulación en el tajido adiposo, por todo ello el riesgo supera claramente el beneficio terapéutico teórico, estando el uso de este medicamento contraindicado en mujeres embarazadas. Se recomienda a las pacientes en edad fértil que precisen de la administración de este medicamento, que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento e incluso, durante 2 años después del mismo.
Además, no se sabe con certeza si los residuos del fármaco en el líquido seminal pueden representar algún peligro para el feto si un paciente varón está siendo o ha sido tratado con acitretina. Se han encontrado concentraciones mínimas del producto (1 parte en 200.000) después de una dosis de 25 mg en el líquido seminal de hombres tratados con acitretina o etretinato.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna. A causa de los posibles riesgos en el recién nacido, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La acitretina está contraindicada en niños, no obstante, ha resultado ser eficaz en niños con formas severas de psoriasis tales como psoriasis eritrodérmica y psoriasis pustular. También es efectiva en niños para el tratamiento de desordenes congénitos de queratinización tales como eritroderma ictiosiforme ampollosa o no ampollosa, y en ictiosis recesiva ligada al gen X. En caso de que la utilización sea necesaria a juicio médico, se recomienda no exceder la dosis de 1 mg/kg/día y reducir la dosis de mantenimiento a la mínima eficaz.

Ancianos

Estudios efectuados en ancianos han demostrado una diferencia en el volumen de distribución y en el aclaramiento renal con respecto a pacientes más jóvenes, no obstante, en principio no se requieren ajustes posológicos.

Reacciones adversas

La mayor parte de los efectos secundarios de la acitretina son dosis dependientes. El margen terapéutico es muy estrecho, por ello la mayoría de los pacientes experimentan algunos efectos secundarios durante el periodo inicial del tratamiento. La mayoría de las veces son reversibles cuando se reduce la dosificación o se interrumpe el tratamiento.
-Dermatológicos: Frecuentemente: sequedad y erosión en labios, boca y mucosas conjuntival y nasal. [DESCAMACION CUTANEA], adelgazamiento de la piel, [ERITEMA] (especialmente en la cara), [PRURITO]. Exfoliación plantar y palmar, [EPISTAXIS] y fragilidad epidérmica, [PARONIQUIA]. Raramente lesiones granulomatosas y sudoración.
Debilidad del cabello y alopecia a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento, desaparece a los 6 meses de finalizado el mismo.
-Digestivos: Ocasionalmente: náuseas.
-Psicológicos: Ocasionalmente: somnolencia.
-Neurológicos: Ocasionalmente: cefaleas. Raramente: hipertensión intracraneal benigna.
-Neuromusculares: Ocasionalmente: mialgia y altralgia.
-Osteomusculares: En tratamiento prolongado: [HIPEROSTOSIS] y calcificaciones extraesqueléticas.
-Hepáticos: Ocasionalmente: aumento de los niveles séricos de enzimas hepáticos. Muy raramente: ictericia o hepatitis.
-Alteraciones analíticas: elevación de los niveles séricos de triglicéridos, especialmente cuando existen factores de predisposición.
– Sintomas inespecíficos: poca frecuencia, tales como náuseas, cefaleas, malestar, somnolencia y sudoración. Pueden aparecer también mialgia y altralgia, estando asociadas a una reducida tolerancia al ejercicio.
– Oculares: La sequedad de la conjuntiva puede conducir a conjuntivitis suave o moderada y como consecuencia podría derivarse intolerancia a las lentes de contacto. Estos efectos pueden aliviarse mediante el uso lubricante de lágrimas artificiales o con antibióticos tópicos. Raramente: disminución de la visión nocturna.
– Hepáticos: Ocasionalmente: aumento de los niveles séricos de enzimas hepáticos. Muy raramente: ictericia o hepatitis.

Sobredosis

Los signos de toxicidad aguda de vitamina A se caracterizan por fuertes cefaleas, náuseas o vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Probablemente, los síntomas de una sobredosis accidental o deliberada de acitretina serán similares y se supone que disminuyen sin necesidad de tratamiento. Debido a la absorción variable del producto, el lavado gástrico puede estar indicado en las primeras horas tras la ingestión.

Precauciones especiales de conservación

La temperatura máxima recomendada de conservación es 25º C. Almacenar en sitio seco.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, Acitretina (Neotigason, Roche Farma S.A).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Agosto 2005