Acción y mecanismo

Antiviral para el tratamiento de las infecciones por Herpes zóster. La brivudina es un agente antivírico análogo halogenado de la timidina, de alta potencia y especificidad inhibitoria in vitro frente a ciertos virus ADN, fundamentalmente el virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) y el virus varicela-zóster (VZV).
La acción antivírica de brivudina depende de la interacción específica con dos enzimas inducidos tras la infección herpética de una célula: la timidina-quinasa y la ADN polimerasa virales. En primer lugar, es rápidamente reconocido y fosforilado en dos ocasiones por la timidina-quinasa vírica. Por último, el derivado difosfato es nuevamente fosforilado mediante enzimas celulares hasta la forma activa que es brivudina trifosfato el cual inhibe a la ADN polimerasa viral y se incorpora al ADN recién formado, distorsionándolo y alterando su estabilidad. Como consecuencia, brivudina altera el proceso de replicación viral y detiene la progresión de la infección herpética. La incorporación de brivudina trifosfato al ADN se relaciona directamente con la inestabilidad de éste y, como consecuencia, con la actividad antivírica.

Farmacocinética

Absorción: se absorbe rápidamente después de la administración oral. La biodisponibilidad de brivudina es alrededor del 30% de la dosis oral, debido al importante metabolismo de primer paso. La concentración plasmática máxima media de brivudina en estado de equilibrio estacionario es de 1,7 mg/ml y se alcanza al cabo de una hora de la administración de una dosis oral de 125 mg. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de brivudina aunque ello no influye en la cantidad total de fármaco absorbido.
Distribución: se distribuye ampliamente en los tejidos tal y como indica su elevado volumen de distribución (75 l). Brivudina se une de forma importante a proteínas plasmáticas (>95%).
Biotransformación: se metaboliza de forma rápida y extensa a través de la enzima pirimidina fosforilasa. Ésta separa la fracción que tiene estructura de monosacárido dando lugar al bromovinil uracilo (BVU), un metabolito desprovisto de actividad virostática. BVU es el único metabolito detectado en el plasma humano, siendo su pico de concentración plasmática doble que la del principio activo. BVU es posteriormente metabolizado a ácido uracilacético, el principal metabolito polar encontrado en la orina humana, aunque indetectable en plasma.
Eliminación: se elimina de forma eficiente, con un aclaramiento total de 240 ml/min. La semivida plasmática terminal de brivudina es de aproximadamente 16 h. Se elimina a través de la orina (65% de la dosis administrada) principalmente como ácido uracilacético y compuestos más polares tipo urea. La brivudina no metabolizada representa menos del 1% de la dosis excretada en la orina.
Los parámetros farmacocinéticos de BVU, en lo que respecta a la semivida de eliminación terminal y al aclaramiento, son del mismo orden de magnitud que los de brivudina.
Se observa una cinética lineal dentro de un ámbito de dosis entre 31,25 a 125 mg.
El estado de equilibrio estacionario de brivudina se alcanza después de 5 días de administración diaria, y no hay indicios de acumulación posterior.
Los principales parámetros farmacocinéticos de brivudina en los ancianos y pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Grado A-B de la clasificación de Child-Pugh) son comparables a los de los sujetos control y, por lo tanto, en estos casos no es necesario un ajuste de dosis.

Indicaciones

– [HERPES ZOSTER]: Tratamiento precoz del herpes zoster agudo en adultos inmunocompetentes.

Posología

Oral, adultos: 125 mg/24h durante 7 días.
El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, preferentemente dentro de las 72 horas siguientes a la aparición de las primeras manifestaciones cutáneas (generalmente inicio del rash) ó 48 horas desde la aparición de la primera vesícula. Los comprimidos deben tomarse todos los días a la misma hora aproximadamente. Si los síntomas persisten o empeoran durante los 7 días de tratamiento, se debe aconsejar al paciente que consulte a su médico. El medicamento está indicado para tratamientos a corto plazo.
Este tratamiento reduce además el riesgo de desarrollo de neuralgia postherpética en pacientes de más de 50 años de edad, con la posología aconsejada arriba indicada.
Después de un primer ciclo de tratamiento (7 días) no debe seguirse un segundo ciclo.
– Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de más de 65 años de edad.
– Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se observan cambios significativos en la exposición sistémica a brivudina como consecuencia de una insuficiencia hepática o renal; por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave así como en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la brivudina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
– No debe utilizarse al mismo tiempo que el 5-fluorouracilo (5-FU) u otras 5-fluoropirimidinas (por ejemplo, floxuridina y tegafur).
– [INMUNODEFICIENCIA]: no se recomienda en pacientes inmunodeficientes, como por ejemplo los que reciben quimioterapia antineoplásica o tratamiento inmunosupresor.
– Niños: no está indicado en este grupo de edad dado que la seguridad y la eficacia en niños no ha sido probada suficientemente.
– Embarazo y lactancia: no debe administrarse durante el embarazo ni en madres lactantes.

Precauciones

Brivudina y 5-fluorouracilo (u otras 5-fluoropirimidinas como tegafur o floxuridina) no deben administrarse concomitantemente, siendo necesario respetar un intervalo mínimo de 4 semanas antes de iniciar un tratamiento con fármacos 5-fluoropirimidínicos.
Como precaución adicional debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD (enzima dihidropirimidina dehidrogenasa) antes de iniciar cualquier tratamiento con 5-fluoropirimidinas en pacientes que hayan sido tratados recientemente con brivudina.[ABSCESO EPIDURAL MEDULAR]
No debe administrarse si las manifestaciones cutáneas están ya totalmente desarrolladas.[ABSCESO CEREBRAL]
– [HEPATITIS]: Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas proliferativas tal como la hepatitis.

Interacciones

– 5-fluorouracilo y otras 5-fluoropirimidinas tales como tegafur y floxuridina: Uso concomitante contraindicado. Brivudina, a través de su principal metabolito bromovinil uracilo (BVU), ejerce una inhibición irreversible de la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), una enzima que regula el metabolismo tanto de los nucleósidos naturales (p. e. timidina) como de medicamentos tipo pirimidina tal como 5-fluorouracilo (5-FU). Como consecuencia de la inhibición enzimática, se produce una sobre-exposición y un aumento de la toxicidad del 5-FU.
La evidencia clínica muestra que, en adultos sanos que están siguiendo un tratamiento brivudina (125 mg una vez al día durante 7 días), se consigue una recuperación funcional completa de la actividad de la enzima DPD a los 18 días de la última dosis.
Brivudina y 5-fluorouracilo (u otras 5-fluoropirimidinas tales como tegafur y floxuridina) no deben ser administrados concomitantemente, y debe respetarse un periodo mínimo de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina. Como precaución adicional, debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD antes de empezar un tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina en pacientes que hayan sido tratados recientemente con brivudina.
En caso de administración accidental de 5-FU y medicamentos relacionados a pacientes tratados con brivudina, deberán tomarse medidas intensivas para reducir la toxicidad de 5-FU. Se recomienda una rápida hospitalización así como medidas para prevenir infecciones sistémicas y la deshidratación. Los síntomas de toxicidad por 5-FU son náuseas, vómitos, diarrea y, en muchos casos, estomatitis, neutropenia y depresión de la médula ósea.
No se ha demostrado que tenga capacidad para inducir o inhibir el sistema enzimático hepático P450.
La toma de alimentos no afecta significativamente la absorción de brivudina.

Embarazo

Uso contraindicado durante el embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos embriotóxicos ni teratogénicos. Los efectos fetotóxicos aparecieron únicamente a dosis elevadas. No obstante, no se ha demostrado la seguridad durante el embarazo.

Lactancia

Uso contraindicado en madres lactantes. En estudios en animales se ha comprobado que la brivudina y su metabolito principal, bromovinil uracilo (BVU), pasan a la leche materna.

Reacciones adversas

Brivudina ha sido administrada a más de 3900 pacientes en ensayos clínicos. La única posible reacción adversa descrita con frecuencia fueron las náuseas (2,1%). La incidencia y naturaleza de las reacciones adversas descritas para brivudina son consistentes teniendo en cuenta las descritas para otros agentes nucleósidos antivirales de la misma clase. Las potenciales reacciones adversas a brivudina son reversibles y se presentan generalmente con intensidad leve a moderada.
Las principales reacciones adversas al fármaco clasificadas por órganos y sistemas, según un orden decreciente:
– Trastornos hematológicos y del sistema linfático (0,1-1%): Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosis, monocitosis.
– Trastornos del metabolismo y nutricionales (0,1-1%): Anorexia.
– Trastornos psiquiátricos (0,1-1%): Insomnio.
– Trastornos del sistema nervioso (0,1-1%): Cefalea, mareo, vértigo, somnolencia.
– Trastornos gastrointestinales (1 – 10%): Náuseas, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, estreñimiento.
– Trastornos hepato-biliares (0,1-1%): Hígado graso.
– Trastornos de la piel y tejido subcutáneo (0,1-1%): Prurito, rash eritematoso, aumento de la sudoración
– Trastornos generales (0,1-1%): Astenia, fatiga.
– Parámetros de laboratorio (0,1-1%): aumento de g-GT, aumento de SGPT, aumento de SGOT, aumento de LDH, aumento de BUN, aumento de fosfatasa alcalina[ABSCESO CORNEAL]