Acción y mecanismo

– [INMUNOESTIMULANTE], [ANTINEUTROPENICO], [FACTOR DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICO]. El filgrastim y el pegfilgrastim son factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF). Ambos principios activos comparten el mismo mecanismo de acción, ya que el pegfilgrastim es un conjugado covalente del filgrastim con una molécula de polietilenglicol (PEG). La diferencia entre ambos es que el pegfilgrastim actúa como una forma de duración sostenida de filgrastim como consecuencia de un menor aclaramiento renal.
Pegfilgrastim y filgrastim presentan el mismo mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre periférica en 24 horas, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos. Al igual que filgrastim, los neutrófilos producidos en respuesta a pegfilgrastim presentan una funcionalidad normal o mejorada como demuestran las pruebas de quimiotaxis y de función fagocítica. Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, G-CSF in vitro ha demostrado propiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas. G-CSF puede promover el crecimiento de las células mieloides, incluyendo las células tumorales in vitro y pueden observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro.

Farmacocinética

Vía parenteral subcutánea:
– Absorción: Tras una única administración subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica máxima se alcanza a las 16-120 horas después de la administración.
– Eliminación: La eliminación de pegfilgrastim sigue una cinética no lineal con respecto a la dosis y parece ser debida a un aclaramiento mediado por los neutrófilos. El aclaramiento sérico es por tanto, directamente proporcional al número de neutrófilos. La concentración sérica de pegfilgrastim disminuye rápidamente al comenzar la recuperación de los neutrófilos. Este proceso de eliminación es saturable a altas dosis, lo que explica que el aclaramiento disminuya al aumentar la dosis.
Debido a que la eliminación está controlada por los neutrófilos, no se espera que la farmacocinética de pegfilgrastim se vea afectada por deficiencias renales o hepáticas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Ancianos: Aunque existen pocos datos sobre la farmacocinética de pegfilgrastim en personas mayores de 65 años, se espera que sea similar a la de los adultos.

Indicaciones

– [NEUTROPENIA]: Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, subcutánea: 6 mg (una jeringa precargada) por cada ciclo de quimioterapia, administrado aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica. Debido a la potencial sensibilidad a la quimioterapia citotóxica de las células mieloides en rápida división, debe administrarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica. En estudios clínicos ha sido administrado de forma segura 14 días antes de la quimioterapia.
– Niños: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de pegfilgrastim en niños y adolescentes menores de 18 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Antes de la administración podrá mantenerse a temperatura ambiente, siempre y cuando no supere 30 ºC, hasta que alcance la temperatura de la habitación. Sin embargo se deberá proteger de la luz. De igual manera, se recomienda no agitar el envase, ya que la agitación excesiva puede producir el agregamiento del pegfilgrastim, haciéndose biológicamente inactivo.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a pegfilgrastim, filgrastim, proteínas producidas en E. coli o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA]: Datos clínicos obtenidos a partir de un número limitado de pacientes sugieren que pegfilgrastim tiene un efecto similar a filgrastim en el tiempo de recuperación de la neutropenia severa en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo. Sin embargo, no se han establecido los efectos a largo plazo de pegfilgrastim en la leucemia mieloide aguda; por lo tanto, se debe usar con precaución en
esa población de pacientes. Los factores estimuladores de colonias de granulocitos pueden estimular el crecimiento de células mieloides in vitro y podrían observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro.
– [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA]: No se ha investigado la seguridad y eficacia en pacientes con síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide crónica y en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria; por lo tanto no debe utilizarse en estos pacientes. Se debe tener especial precaución a la hora de distinguir el diagnóstico de transformación de blastos de leucemia mieloide aguda a leucemia mieloide crónica.
– No se ha establecido la seguridad y eficacia administrado en pacientes menores de 55 años con leucemia mieloide aguda de novo con citogenética, ni en aquellos pacientes que reciban altas dosis de quimioterapia.
– [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO]. Tras la administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs), se han notificado raramente (>0,01% y <0,1%) efectos adversos pulmonares, en particular neumonía intersticial. Los pacientes con historial reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, junto con un aumento del recuento de neutrófilos pueden ser los síntomas preliminares del síndrome de distrés respiratorio en el adulto. En estos casos, se deberá suspender la administración y administrar el tratamiento apropiado.
– [ESPLENOMEGALIA]: Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y, muy rara vez, ruptura esplénica en donantes sanos y pacientes después de la
administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs). Algunos casos de
ruptura esplénica fueron fatales. Por lo tanto, el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente
(e.j., examen clínico, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.
– [ANEMIA FALCIFORME]. hay publicaciones indicando que recuentos elevados de leucocitos son un factor pronóstico desfavorable para los pacientes con anemia de células falciformes. Por tanto, hay que tener precaución durante la administración de este medicamento a pacientes con anemia de células falciformes, debiendo controlarse los parámetros clínicos y de laboratorio y estar alerta sobre la posible asociación de pegfilgrastim con un umento del tamaño del bazo y una crisis veno-oclusiva.
– [LEUCOCITOSIS]: En pacientes con cáncer la administración de filgrastim en dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3µg/kg/día) se acompaña de un recuento leucocitario de 100 x 10(9)/L o superior en menos del 5% de los casos. No se ha observado ninguna reacción adversa directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Además, son pasajeras y suelen ocurrir al cabo de 24-48 en respuesta a los efectos farmacológicos del pegfilgrastim. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tan intensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento. Si el recuento leucocitario supera 50×10(9)/L después del nadir teórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Sin embargo, es conveniente suspender el tratamiento si, al administrar filgrastim para movilizar las PBPC, el recuento de leucocitos asciende a 100×10(9)/L.
– Imágenes óseas. En ocasiones, la estimulación de la actividad hematopoyética en la médula ósea se ha asociado con cambios positivos migratorios en imágenes óseas, por lo que este punto deberá tenerse en cuenta cuando se interpreten dichos resultados.

– Alergia al látex. La cubierta protectora de las agujas de este medicamento contiene caucho, un derivado del látex, por lo que podría dar lugar a reacciones alérgicas en personas alérgicas al látex.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada o dando el pecho.
– Este medicamento se deberá conservar en nevera (entre 2-8 ºC) o a temperatura inferior a 30 ºC, por un período máximo de 72 horas. No se deberá congelar la solución.
– Se deberán desechar todas aquellas jeringas que presenten un cambio en la coloración, partículas en suspensión o que hayan sido conservadas en condiciones no adecuadas (a más de 30 ºC o a temperatura ambiente durante más de 72 horas).
– Si aparece dolor óseo o articular, advierta a su médico.
– Se debe advertir al médico si el paciente es alérgico al látex.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se recomienda monitorizar regularmente el hematocrito y plaquetas, realizando un recuento sanguíneo completo antes de la terapia y cada 3-4 días durante el tratamiento.
– Se deberá realizar un control rutinario de los niveles de lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina y ácido úrico.
– En caso de que aparezca tos, fiebre, disnea, infiltración pulmonar, deterioro de la función pulmonar o un aumento del recuento de neutrófilos, se deberá suspender el tratamiento y evaluar la posible aparición de un síndrome de distrés respiratorio del adulto.
– El tratamiento con pegfilgrastim solo no evita la trombocitopenia ni la anemia debidas al mantenimiento de
las dosis completas de quimioterapia mielosupresora en el esquema prescrito. Se recomienda controlar
regularmente las plaquetas y el hematocrito.
– Reacciones de hipersensibilidad. Aunque en los ensayos realizados hasta la fecha, el pegfilgrastim no ha producido reacciones de hipersensibilidad, sí se han dado casos de reacciones alérgicas (incluso con anafilaxia) con el filgrastim. En el caso de que apareciese una reacción de hipersensibilidad grave al pegfilgrastim, se deberá suspender el tratamiento.
– Este medicamento no deberá utilizarse para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes posológicos establecidos.
– No se ha estudiado el uso de pegfilgrastim con radioterapia.
– No se ha evaluado adecuadamente la seguridad y eficacia en la movilización de células madre de la sangre en pacientes o donantes sanos.
– No se ha investigado la seguridad y eficacia de pegfilgrastim en pacientes tratados con quimioterapia de
altas dosis.
– Esta solución es incompatible con soluciones de cloruro sódico.
– La agitación excesiva puede producir el agregamiento de pegfilgrastim haciéndolo biológicamente
inactivo.

Interacciones

– 5-fluouracilo. En modelos animales la administración simultánea de pegfilgrastim y 5-fluouracilo (5-FU) u otros antimetabolitos ha aumentado la mielotoxicidad.
– Litio. El litio puede aumentar la producción de neutrófilos en la médula ósea, por lo que en pacientes que reciban litio y pegfilgrastim conjuntamente, se deben realizar controles de los niveles de neutrófilos más frecuentemente. Sin embargo, no se tiene la certeza de que esta interacción sea perjudicial.
– La seguridad y eficacia no han sido evaluadas en pacientes tratados con fármacos quimioterápicos con acción mielosupresora retardada, p. ej. nitrosoureas.

Análisis clínicos

Se produjeron elevaciones reversibles de leves a moderadas del ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa, no asociadas a efectos clínicos, en el 7%, 10% y 20% respectivamente de los pacientes tratados con pegfilgrastim después de la quimioterapia citotóxica.
– Se han notificado raramente casos de trombocitopenia y leucocitosis.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios sobre animales a dosis 4 veces mayores a las recomendadas en humanos, se ha comprobado que el pegfilgrastim presenta toxicidad sobre el feto, aumentando la probabilidad de aborto.
Sin embargo, se carecen de datos adecuados sobre el uso de pegfilgrastim en mujeres embarazadas, por lo que el posible riesgo sobre humanos es desconocido. Por esta razón, el pegfilgrastim no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que el beneficio aportado a la madre supere el riesgo hacia el feto.

Lactancia

Se desconoce si el pegfilgrastim se excreta con la leche materna, por lo que el pegfilgrastim no debe utilizarse durante la lactancia materna.

Niños

No hay datos suficientes para recomendar el uso de este medicamento en niños o adolescentes menores de 18 años.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios de los efectos del pegfilgrastim sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

En los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes con cáncer tratados con pegfilgrastim después de la quimioterapia citotóxica, la mayoría de los acontecimientos adversos observados fueron causados por la propia enfermedad o la quimioterapia citotóxica.
La reacción adversa más frecuentemente comunicada relacionada con el medicamento en investigación, fué dolor de huesos (26%). El dolor fue generalmente de leve a moderado, pasajero y en la mayoría de los pacientes se controló con analgésicos no narcóticos.
– Hipersensibilidad: Tanto con pegfilgrastim como con filgrastim se han descrito reacciones de tipo alérgico incluyendo [ANAFILAXIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [ANGIOEDEMA], [DISNEA] e [HIPOTENSION] que han aparecido de forma inicial o en tratamientos posteriores. En algunos casos los síntomas volvieron a manifestarse al repetirse la exposición al fármaco, lo que sugiere una relación causal.
Se produjeron [HIPERURICEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA] reversibles de leves a moderadas y no asociadas a efectos clínicos, en el 7%, 10% y 20% respectivamente de los pacientes tratados con pegfilgrastim después de la quimioterapia citotóxica. Se observó náusea en los voluntarios sanos (11%) y en <1% de los pacientes tratados con quimioterapia.
Las reacciones adversas muy frecuentes (> 10%) y frecuentes (> 1%, < 10%) en los ensayos clínicos fueron:
– Musculoesquelético: muy frecuente (>10%): [DOLOR OSEO]. (1-10%): [MIALGIA], [LUMBALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y dolor de las extremidades y de cuello.
– Lugar de la inyección: Frecuente: [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
– Cuerpo en general: Frecuente: [DOLOR PRECORDIAL] (no cardiaco), [DOLOR].
– SNC/SNP: Frecuente: [CEFALEA].
– Digestivo: Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de [ESPLENOMEGALIA]y se han notificado muy raramente casos de ruptura esplénica en donantes sanos y pacientes tras la
administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs).
– Respiratorio: Se han notificado raramente efectos adversos pulmonares incluyendo [NEUMONIA INTERSTICIAL], [EDEMA PULMONAR], infiltrados pulmonares y [FIBROSIS PULMONAR]. Algunos de los casos notificados han resultado en insuficiencia respiratoria o en el [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO] (SDRA), que podría causar un fatal desenlace
– Sangre: Se han notificado raramente casos de [TROMBOPENIA] y [LEUCOCITOSIS].
– Piel: Se han notificado muy raramente casos de [VASCULITIS CUTANEA], [SINDROME DE SWEET], aunque en algunos casos las enfermedades hematológicas subyacentes pueden estar relacionadas con su presentación.

Sobredosis

No se han determinado las cantidades máximas de pegfilgrastim que se pueden administrar en humanos de forma segura, ya sea en una única dosis o en dosis repetidas.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C- 8°C (en nevera) en su envase original. Puede dejarse a temperatura ambiente (que no supere los 30 ºC) durante un único periodo de hasta 72 horas; pasado este tiempo debe desecharse.
No congelar. La exposición accidental a temperaturas de congelación durante un único periodo
inferior a 24 horas no afecta la estabilidad.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica de Neulasta octubre de 2005.
– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002; 1502-11.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002; 452-3.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003; pp 154-5.
– Ficha técnica, 2002.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994; 1237-41.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Octubre de 2005.