Acción y mecanismo

– [INMUNOESTIMULANTE]. Factor estimulante de colonias humano (G-CSF humano) es una glucoproteína que regula proliferación, diferenciación, producción y liberación de los neutrófilos funcionales de la médula ósea. Causa a las 24 horas un rápido incremento en el recuento de neutrófilos en sangre periférica en pacientes con función hematopoyética normal o a los 7-14 días en pacientes con depresión de la médula ósea. Afecta mínimamente el número de monocitos También induce un leve aumento de los eosinófilos y basófilos circulantes con relación a los valores iniciales en algunos pacientes con neutropenia crónica grave; alguno de estos pacientes muestran eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento de los neutrófilos depende de la dosis, cuando se aplica la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta a filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días.
El empleo de filgrastim en en los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea reduce de forma significativa la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, la administración de antibióticos y la hospitalización, pero no la incidencia de fiebre o infecciones documentadas, después del tratamiento de inducción con quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o tras una terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. No se redujo la duración de la fiebre en los pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.
La administración de filgrastim, bien solo o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas a sangre periférica. Estas células progenitoras de sangre periférica autóloga (PBPCs) se pueden recolectar e infundir después de altas dosis de terapia citotóxica, bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La infusión de las PBPCs acelera la recuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias.
El empleo de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados.

Farmacocinética

– El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente 150 ml/kg.
– La eliminación de r-metHuG-CSF sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administración subcutánea e intravenosa. La semivida de eliminación de r-metHuG-CSF en el suero es de aproximadamente 3,5 horas con un aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg. La infusión continua de filgrastim a lo largo de periodos de hasta de 28 días en pacientes que se recuperan del trasplante de médula ósea autóloga no se asocia a acumulación farmacológica y las semividas de eliminación son comparables. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de r-metHuG-CSF tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas después de la administración subcutánea de las dosis recomendadas.

Indicaciones

– [NEUTROPENIA]: Indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril en los pacientes con enfermedades malignas (con la excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos) tratados con quimioterapia citotóxica convencional y en la reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea y que se considere presenten un mayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.
La eficacia y seguridad es similar en adultos y en niños que están recibiendo quimioterapia citotóxica.
– Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPC).
En pacientes, tanto niños como adultos, con [SINDROME DE KOSTMANN] grave, cíclica o idiopática, con un recuento de neutrófilos > ó = 0,5 x 10(9)/l, y con una historia de infecciones severas o recurrentes, la administración prolongada está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y duración de los acontecimientos relacionados con las infecciones.
– Tratamiento de la neutropenia persistente (RAN igual o inferior a 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por VIH para reducir el riesgo de desarrollar infecciones bacterianas cuando otras opciones para tratar la neutropenia no sean adecuadas.

Posología

* Quimioterapia citotóxica convencional: La dosis recomendada es de 0.5 MU (5 µg)/kg/día. La primera dosis deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizada la quimioterapia citotóxica. Se administra en inyección subcutánea diaria o en infusión intravenosa, también diaria, diluido en una solución de glucosa al 5% y aplicado a lo largo de 30 minutos. La vía subcutánea es de preferencia en la mayoría de los casos. Existen algunas evidencias provenientes de un estudio de administración de dosis única que indican que la dosificación por vía intravenosa puede acortar la duración del efecto. No está clara la relevancia clínica de este hallazgo en la administración de dosis múltiples. La elección de la ruta depende de la situación clínica individual. Durante los ensayos clínicos aleatorios se utilizó una dosis subcutánea de 230 µg/m²/día (4.0-8.4 µg/kg/día).
La dosificación diaria se debe mantener hasta sobrepasar el nadir teórico de neutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células retorne a su rango normal. Después de quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoblásticas se requiere un tratamiento hasta de 14 días para alcanzar este objetivo. Tras el tratamiento de inducción y consolidación en leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, posología y pautas de administración de la quimioterapia citotóxica.
Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio del recuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1-2 días de iniciar la administración. Sin embargo, no se debe suspender el tratamiento hasta que haya pasado el nadir teórico de neutrófilos y el recuento celular retorne a su rango normal, si se desea obtener una respuesta terapéutica mantenida. No se recomienda, por tanto, la interrupción prematura del tratamiento antes de alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.
* Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea: Dosis inicial 1,0 MU (10µg)/kg/día, que se administra en infusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas o bien 1,0 MU (10µg)/kg/día en infusión subcutánea continua de 24 horas al día. Debe diluirse en 20 ml de una solución de glucosa al 5%. La primera dosis no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de la quimioterapia citotóxica, pero sí que deberá ser administrada durante las primeras 24 horas de la infusión de la médula ósea.
Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis diaria se ajustará según la respuesta celular obtenida de la siguiente forma:
Recuento de Neutrófilos/Ajuste de la dosis:
– >1,0 x 10(9)/l durante 3 días consecutivos, reducir a 0,5 MU/kg/día.
– Si el recuento de neutrófilos permanece > 1,0 10(9)/l durante3 días consecutivos más, suspender el tratamiento.
– Si el recuento de neutrófilos desciende a <1,0 x 10(9)/l durante el período de tratamiento, se debe ajustar de nuevo la dosis siguiendo las etapas indicadas
* Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) en pacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de transplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica: Cuando se administra solo en la movilización de PBPC, la dosis recomendada es de 1.0 MU (10 µg)/kg/día que se administra en infusión subcutánea continua de 24 horas o bien, en inyección subcutánea en dosis única diaria durante 5 a 7 días consecutivos. En infusión debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5% (ver Sección 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación). Tiempo de leucaféresis: Una o dos leucaféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, leucaféresis adicionales pueden ser necesarias. La administración debe mantenerse hasta la última leucaféresis.
La dosis recomendada para movilizar PBPC tras una quimioterapia mielosupresora, es de 0.5 MU ( 5µg)/kg/día, que se administra diariamente, en inyección subcutánea, desde el primer día tras concluir la quimioterapia hasta sobrepasar el nadir teórico de neutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células alcance los niveles normales. Se debe realizar la leucaféresis en el período comprendido entre el aumento de ANC de < 0.5 x 10(9)/l a > 5.0 x 10(9)/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos a quimioterapia intensiva, una única leucaféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, se recomiendan leucaféresis adicionales.
* Movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica (PBPCs) en donantes sanos previa al trasplante de células progenitoras de sangre periférica alogénica: Para la movilización de PBPC en donantes sanos,debe administrarse por vía subcutánea a dosis de 10 mcg/kg/día durante 4 o 5 días consecutivos. Las leucaféresis deben iniciarse en el día 5 y, si fuera necesario, continuar el día 6 con objeto de obtener 4 x 10(6) células CD34+/kg de peso del receptor.
Niños: La seguridad y eficacia en donantes sanos menores de 16 años no está establecida.
Ancianos: La seguridad y eficacia en donantes sanos mayores de 60 años no está establecida.
* Pacientes con Neutropenia Crónica Grave:
– Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12 mcg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea como dosis única o en varias tomas.
– Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5 mcg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea en dosis única o repartida en varias tomas.
Ajuste de la dosis: se debe administrar diariamente en inyección subcutánea para alcanzar y mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 10(9)/l. Una vez alcanzada la respuesta se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener este nivel. Si se desea mantener un nivel de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria y prolongada. La dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad al cabo de 1 a 2 semanas de tratamiento, dependiendo de la respuesta del paciente. Luego, la dosis se ajusta individualmente en intervalos de 1-2 semanas con el fin de mantener un recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 10(9) y 10 x 10(9)/l. En los pacientes con infecciones graves se puede proceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis < ó = 24 mcg/kg/día. En pacientes con neutropenia crónica severa, no se ha establecido la seguridad a largo plazo por encima de 24 mcg/kg/día.
* Infección por VIH: Para la recuperación de la neutropenia: La dosis inicial recomendada es 0,1 M.U. (1 mcg)/kg/día administrado diariamente mediante inyección subcutánea, ajustando la dosis hasta un máximo de 0,4 M.U. (4 mcg)/kg/día hasta que se alcance y mantenga un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2,0 x 10(9)/l). En los ensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis, recuperándose de la neutropenia en una mediana de 2 días.
En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1,0 MU (10 mcg)/kg/día para revertir la neutropenia.
Para mantener el recuento normal de neutrófilos: Una vez lograda la recuperación de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima efectiva necesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste de dosis administrando subcutáneamente 30 M.U. (300 mcg)/día cada dos días. Depe

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes.
– Tampoco debe aplicarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica más allá de las pautas establecidas.
– Por lo general, no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénita grave (Síndrome de Kostmann) con citogenética anormal.

Precauciones

– Crecimiento de las células malignas: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloides y se han observado efectos similares en algunas células no mieloides in vitro. La seguridad y eficacia en los pacientes con síndromes mielodisplásicos o [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA] no se conoce todavía. No está indicado en estas enfermedades. Se pondrá atención especial para distinguir el diagnóstico de leucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.
– [OSTEOPOROSIS]: La monitorización de la densidad ósea probablemente debe realizarse en todo paciente tratado durante más de 6 meses que presente una enfermedad osteoporótica de base.
– Función pulmonar: La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, pueden ser los síntomas preliminares de una [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] o del [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO]. Se deberá considerar la suspensión del tratamiento.
Precauciones especiales en los pacientes con cáncer:
– [LEUCOCITOSIS]: La administración de filgrastima dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3µg/kg/día) se acompaña de un recuento leucocitario de 100 x 109/L o superior en menos del 5% de los casos. No se ha observado ninguna reacción adversa directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tan intensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento. Si el recuento leucocitario supera 50×10(9)/L después del nadir teórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Sin embargo, es conveniente suspender el tratamiento si, al administrar filgrastim para movilizar las PBPC, el recuento de leucocitos asciende a 100×10(9)/L.
– Riesgos asociados al aumento de la dosis de la quimioterapia: Conviene ejercer mucha cautela cuando se administran las dosis altas de quimioterapia, ya que no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consulte, por favor, la ficha técnica de los distintos agentes quimioterápicos).
Filgrastim sólo no evita la trombopenia y anemia secundaria a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia (p.ej., con las dosis plenas de acuerdo al protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administran agentes quimioterápicos, tanto solos como combinados, que causan una trombopenia grave.
Se ha demostrado que el uso de PBPCs movilizadas por filgrastim reduce la intensidad y duración de la trombopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielosupresora.
– Otras precauciones especiales: Aún no se conoce el efecto de filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides. Actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por eso, la respuesta podría disminuir en los pacientes con disminución de las células precursoras (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médula ósea).
No se ha determinado el efecto de filgrastimen la enfermedad de injerto contra huésped.
– Pacientes sometidos a Movilización de Células Progenitoras de Sangre Periférica.
Movilización: No hay datos comparativos randomizados prospectivamente de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo, o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentro de la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente así como entre las pruebas de laboratorio de las células CD 34+ indica que es difícil establecer una comparación directa entre los diferentes estudios. Es difícil, por lo tanto, recomendar un método óptimo. La elección del método de movilización se debería considerar en relación con todos los objetivos del tratamiento para cada paciente en particular.
Exposición previa a agentes citotóxicos: Los pacientes que han sido sometidos a una terapia previa mielosupresora muy intensiva, pueden no manifestar una movilización suficiente de PBPC para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado >2.0×10(6)/cél. CD34+/kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en el mismo grado.
Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitor hematopoyético, y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran, durante periodos prolongados, previos al intento de movilización de las células progenitoras pueden reducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o BCNU junto con filgrastimha mostrado ser efectiva en la movilización de las células progenitoras.
Cuando se requiera efectuar trasplante de células progenitoras de sangre periférica, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células stem al comienzo del periodo de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis de quimioterapia, se prestará especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los rendimientos no son adecuados, según el valor citado, se deben considerar otras formas alternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.
Valoración del Rendimiento de Células Progenitoras: Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con filgrastim. Los resultados de los análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de la precisión de la metodología usada, debiéndose interpretar con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.
Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relación es compleja pero continua.
Actualmente el rendimiento mínimo de células CD34+ no está bien definido. La recomendación del rendimiento mínimo de (>ó = 2.0 x10(6) cél. CD34+/kg se basa en las experiencias publicadas resultante de una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores parecen estar en correlación con una recuperación más rápida, y los inferiores con una recuperación más lenta.
– Donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica: La movilización de PBPC no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos y solamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. La movilización de PBPC solamente debe considerarse en donantes que cumplan los criterios de elegibilidad clínicos y de laboratorio estándar para la donación de células madre prestando especial atención a los valores hematológicos y a las infecciones. La seguridad y eficacia en donantes menores de 16 años o mayores de 60 años no está
establecida.
Después de la administración de filgrastim y los procesos de leucaféresis se ha observado trombopenia
transitoria (plaquetas < 100 x 10(9)/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se comunicaron dos
casos con plaquetas < 50 x 10(9)/l que se atribuyeron al procedimiento de leucaféresis. En caso de ser necesaria más de una leucaféresis, se debe prestar especial atención a los donantes que previo a la aféresis tengan plaquetas < 100 x 10(9)/l; en general no se recomienda hacer aféresis si las plaquetas están por debajo de 75 x 10(9)/l.
No deben realizarse leucaféresis a donantes tratados con anticoagulantes o que se sepa que tengan
defectos en la homeostasis.
Debe suspenderse la administración o reducirse la dosis si el recuento de leucocitos supera los 70 x 10(9)/l.
Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de PBPC deben controlarse hasta que los índices
hematológicos vuelvan a los valores normales.
La seguridad a largo plazo de los donantes continúa en evaluación. Durante 4 años no ha habido ninguna
comunicación de hematopoyesis anormal en donantes sanos. Aún así, no se puede descartar el riesgo de
estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis lleve un control y seguimiento sistemático de los donantes de células progenitoras hematopoyéticas para garantizar la
seguridad a largo plazo.
Se han descrito casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y muy raras veces casos de ruptura esplénica en donantes sanos (y pacientes), después de la administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs). Algunos casos de ruptura esplénica fueron fatales. Por lo tanto, debe realizarse una monitorización clínica del tamaño del bazo. Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.
– Precauciones especiales para los receptores de células progenitoras hematopoyéticas alogénicas
movilizadas con filgrastim: en comparación con el trasplante de médula ósea, las interacciones
inmunológicas entre el injerto alogénico y el receptor pueden estar asociadas a un mayor riesgo de
enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica.
– Precauciones especiales en los pacientes con Neutropenia Crónica Grave (NCG).
Hemograma: El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollen trombopenia (<100.000/mm3 debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento de forma intermitente o, al menos, reducir la dosis. Existen también otros cambios del hemograma como la anemia y el aumento transitorio de los progenitores mieloides que obligan a vigilar cuidadosamente el recuento celular.
Transformación hacia Leucemia o Preleucemia: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros procesos hematológicos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo. Se han descrito casos poco frecuentes (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con neutropenia crónica grave tratados con filgrastim.
Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. El síndrome mielodisplásico y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con filgrastim es incierta. Un subgrupo de aproximadamente 12% de pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales a nivel basal, presentaron posteriormente anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluación repetida de rutina. Si los pacientes con neutropenia crónica grave desarrollan una citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento; se debe interrumpir la administración de filgrastim si se desarrolla síndrome mielodisplásico o leucemia. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidades citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar a los pacientes exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea a intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses).
– [INFECCIONES VIRALES]: Se deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de las infecciones víricas.
– [ESPLENOMEGALIA]: El aumento de tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento con filgrastim. El 31% de los pacientes presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presentó al comienzo del tratamiento y tendió a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo, disminuyó o quedó frenado al reducir la dosis y, sólo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. Se evaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con realizar palpación abdominal.
– La hematuria/proteinuria ocurren en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar un
por lo que es necesario efectuar un análisis regular de la orina para controlar esta complicación.
– La seguridad y la eficacia de filgrastim no se ha investigado todavía en los recién nacidos y en pacientes con neutropenia autoinmune.
– Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH:
Hemograma: El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorizarse cuidadosamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Algunos pacientes responden rápidamente a la
dosis inicial con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2-3 primeros días. Después, se recomienda que el RAN se mida al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y posteriormente una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento.
Durante la administración intermitente de 30 MU (300 µg)/día pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir del RAN del paciente, se recomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de la dosis prevista.
– Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielosupresores: El tratamiento no evita la trombopenia ni la anemia causada por los medicamentos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de poder recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con filgrastim, el paciente puede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombopenia o anemia. Se recomienda vigilar el recuento sanguíneo de forma regular.
– Infecciones y neoplasias que causan mielosupresión: La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistas tales como el complejo Mycobacterium avium o a tumores como los linfomas. En los pacientes con tumores o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para dichas condiciones, además de la administración de filgrastim para el tratamiento de la neutropenia. El efecto del filgrastim sobre la neutropenia causada por tumores o por infecciones con infiltración de la médula ósea, no está bien establecido.
– [ANEMIA FALCIFORME]: hay publicaciones indicando que recuentos elevados de leucocitos son un factor pronóstico desfavorable para los pacientes con anemia de células falciformes. Por tanto, deben tener precaución durante la administración a pacientes con anemia de células falciformes, debiendo instituirse un control estrecho de los parámetros clínicos y de laboratorio y estar alerta sobre la posible asociación de filgrastim con el aumento del tamaño del bazo y una crisis venooclusiva.

Advertencias/consejos

– No se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapia citotóxica mielosupresora.
– Es muy importante realizar recuento y fórmula leucocitaria de forma periódica y frecuente.
– El dolor óseo es el efecto adverso más frecuente. Los casos de dolor leve o moderado pueden controlarse
con analgésicos no narcóticos. Si el dolor es intenso puede necesitar analgásicos narcóticos.
– Los pacientes con historial de alteraciones cardiacas deben ser vigilados estrechamente ante el riesgo de infarto de miocardio o de arritmias cardiacas.
– La hematuria/proteinuria ocurren en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesario efectuar un
análisis regular de la orina para controlar esta complicación.
– Se evaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con realizar palpación abdominal.
– Se deberá realizar un control rutinario de los niveles de lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina y ácido úrico.
– En caso de que aparezca tos, fiebre, disnea, infiltración pulmonar, deterioro de la función pulmonar o un aumento del recuento de neutrófilos, se deberá suspender el tratamiento y evaluar la posible aparición de un síndrome de distrés respiratorio del adulto.
– Este medicamento no deberá utilizarse para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes posológicos establecidos.
– Esta solución es incompatible con soluciones de cloruro sódico.

Interacciones

– Quimioterapia: No se ha establecido definitivamente la seguridad y eficacia de filgrastim, administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a la sensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con filgrastimy 5-Fluorouracilo indican que se puede exacerbar la gravedad de la neutropenia.
Tampoco se ha investigado la posible interacción con otros factores de crecimiento hematopoyético o citocinas.
– Litio: Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto del filgrastim. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencia de que pueda tener relevancia clínica.

Análisis clínicos

– Se produjeron elevaciones reversibles de leves a moderadas del ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa, no asociadas a efectos clínicos después de la quimioterapia citotóxica.
– Se han notificado raramente casos de trombocitopenia y leucocitosis

Embarazo

Categoría C de la FDA. En conejos se ha observado aumento del número de abortos, embrioletalidad, resorción fetal y sangrado genitourinario; anomalías en el desarrollo y disminución del peso corporal, supervivencia neonatal y consumo de alimentos cuando la dosis se administró en el periodo de organogénesis. En ratas, la administración de filgastrim a las camadas de ratas dió como resultado retraso en la diferenciación externa, en el crecimiento, en el peso corporal y un descenso en la curva de supervivencia a los 4 días. En humanos datos que demuestran que filgrastim atraviesa la placenta. No hay estudios adecuados y bien controlados, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, no obstante debido a su elevado peso molecular (18880 dalton), es muy poco probable que pase alguna cantidad a la leche materna, además dada su estructura protéica, su biodisponiblidad oral en el lactante sería mínima. Uso precautorio en madres lactantes.

Niños

Filgastrim ha sido utilizado en niños de 3 meses-18 años sin producirse efectos adversos inusuales. No obstante la seguridad y eficacia no han sido establecidas en neonatos o pacientes con neutropenia autoinmune de la infancia. El único efecto adverso detectado con la administración de dosis de 400 mcg/m2 (IV) a niños 1-17 años fue un moderado incremento en la concentración sérica de fosfatasa alcalina. Aunque se ha observado que la esplenomegalia subclínica ocurre más frecuentemente en niños que en adultos tratados con filgastrim, la importancia clínica de este efecto con respecto al crecimiento y desarrollo normal del niño es desconocida. Uso no recomendado.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en pacientes geriátricos. No obstante, se deberá someter a estos pacientes a un mayor control clínico, en especial a aquellos con osteoporosis.

Reacciones adversas

– En los pacientes con cáncer:
En los ensayos clínicos, las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a filgrastim, después de aplicar las dosis recomendadas, consistieron en dolor musculoesquelético leve a moderado en un 10% de los pacientes y grave en un 3%. En general, el dolor musculoesquelético responde a los analgésicos habituales.
En los ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo, filgrastimno aumentó la incidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las reacciones adversas que ocurrieron con la misma frecuencia en los pacientes tratados con filgrastim/quimioterapia y placebo/quimioterapia consistieron en náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no especificado.
– Gastrointestinal: (> 10%): [NAUSEAS], [VOMITOS].
– Hepatobiliares: (>10%): [INCREMENTO DE GAMMA – GLUTAMIL – TRANSFERASA], aumento reversible, dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado.
– Metabolismo/Nutrición: (>10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA], [HIPERURICEMIA]. La administración de filgrastim a las dosis recomendadas induce un aumento reversible, dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado de la lactodeshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ácido úrico sérico y en aproximadamente el 50%, 35% y 25% de los pacientes, respectivamente.
– General: (1-10%): [ASTENIA], [ASTENIA]. (<1%): [DOLOR] inespecífico.
– Sistema nervioso: (1-10%): [CEFALEA].
– Gastrointestinal: (1-10%): [ESTREÑIMIENTO], [ANOREXIA], [DIARREA], [MUCOSITIS].
– Musculoesquelético: (1-10%): [DOLOR PRECORDIAL], [MIALGIA], [DOLOR OSEO]. (<0.01%): Exacerbación de la artritis reumatoide.
– Respiratorio: (1-10%): [TOS PRODUCTIVA], [FARINGITIS], dolor faríngeo. (<0.01%): Se han descrito casos de infiltración pulmonar que, en algunos pacientes, terminó en [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] o [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO], que pueden llegar a tener consecuencias fatales.
– Dermatológicas: (1-10%): [ALOPECIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Ocasionalmente se ha informado de la aparición del síndrome de Sweet. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con filgrastim, ya que un porcentaje importante de estos pacientes padecían leucemia, condición que se conoce que se asocia al síndrome de Sweet. Se han observado casos raros de [VASCULITIS CUTANEA] en pacientes tratados con filgrastim. Se desconoce el mecanismo de vasculitis en pacientes tratados con filgrastim.
– Cardiovasculares: (<0.1%): De forma esporádica se han observado infrto de miocardio, arritmias cardicas, y alteraciones del volumen de los líquidos corporales en pacientes tratados con quimioterapia a dosis altas seguido de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha podido establecer una relación causal con filgrastim. Se han descrito ocasionalmente [HIPOTENSION] transitoria, que no requieren tratamiento clínico.
– Inmunológicas: (<0.01%): En raros casos se han comunicado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico; aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes tras la administración IV y la re-exposición puede inducir, en ciertos casos, una recidiva sintomática.
– Urinarias: (<0.01%): [DISURIA] leve o moderada.
* En la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos.
La reacción adversa comunicada más frecuentemente fue dolor musculoesquelético transitorio, de leve a
moderado. Se ha observado [LEUCOCITOSIS] (leucocitos >50 x 10(9)/l) en el 41% de los donantes y [TROMBOPENIA] transitoria (plaquetas < 100 x 10(9)/l) después de la administración de filgrastim y de los procesos de aféresis en el 35% de los donantes. Se han comunicado aumentos leves, transitorios de la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT y el ácido úrico en donantes sanos tratados con filgrastim, sin secuelas clínicas.
Raramente se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide. Raramente se han comunicado síntomas sugerentes de una reacción de tipo alérgico.
Se ha comunicado cefalea, atribuido a filgrastim, en los ensayos de PBPC con donantes sanos.
Se han descrito casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de [ESPLENOMEGALIA] y muy
raras veces casos de ruptura esplénica en donantes sanos y en pacientes, tras la administración de factores
estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs).
* En los pacientes con NCG las reacciones adversas ocurren con muy poca frecuencia y tienden a reducirse con el tiempo. Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles son el dolor óseo y el dolor, musculoesquelético generalizado.
Otras reacciones adversas observadas comprenden el aumento de tamaño del bazo, que generalmente no
es progresivo, y la trombopenia. Generalmente en menos del 10% de los pacientes, se ha observado
cefalea y diarrea al comienzo de la terapia. También se ha observado anemia y epistaxis.
Asimismo, se han observado aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos del ácido
úrico, lactodeshidrogenasa y fosfatasa alcalina. También, se han observado de forma transitoria descensos
moderados de glucosa en sangre en situaciones de no ayuno.
Otros efectos adversos, posiblemente relacionados con el tratamiento en menos del 2% de los pacientes con NCG, consisten en reacción en el lugar de inyección, cefalea, [HEPATOMEGALIA], artralgias, alopecia, [OSTEOPOROSIS] y erupción, vasculitis cutánea tras el empleo prolongado en el 2% de los pacientes con NCG. Se han descrito muy pocos casos de proteinuria/hematuria.
* En pacientes con VIH: dolor musculoesquelético, dolor óseo, predominantemente de leve a moderado, y mialgias. La incidencia de dichos efectos era similar a la descrita en los pacientes con cáncer.
El aumento del tamaño del bazo (<3%). En todos los casos, se consideró de leve a moderado durante la exploración física y el deselance clínico fue benigno; a ningún paciente se le diagnosticó hiperesplenismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenectomía. Como el aumento del tamaño del bazo es frecuente en los pacientes con infección por VIH y la mayoría de los pacientes con SIDA lo presentan en mayor o menor grado, no estáclara su relación con el tratamiento con filgrastim.

Sobredosis

Síntomas: El efecto de la sobredosis de filgrastim no se conoce. La interrupción del tratamiento con filgrastim se acompaña, habitualmente, de una disminución a la mitad de los neutrófilos circulantes al cabo de 1-2 días y de una normalización al cabo de 1-7 días.

Incompatibilidades

Soluciones de sodio.

Periodo de validez

La estabilidad química y física de la solución diluida para perfusión: 24 horas almacenada entre 2 y 8°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas entre 2 y 8°C, a no ser que la dilución se haya realizado bajo condiciones de asepsia validadas y controladas.

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2ºC y 8°C. La solución diluida debe almacenarse entre 2 y 8°C. La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Las jeringas precargadas y los viales pueden administrarse por vía subcutánea y en perfusión.
Se puede diluir, si es necesario, en una solución de glucosa al 5%. No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales inferiores a 0,2 MU (2 µg)/ ml. Si filgrastim se diluye a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 µg) /, debe añadirse albúmina sérica humana (ASH) a una concentración final de 2 mg/ml.
Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300 µg), deben administrarse 0,2 ml de una solución de albúmina humana al 20% (F. Eur.).
No contiene conservantes. En vista de un posible riesgo de contaminación microbiana, las
jeringas precargadas son para uso único.
Diluido en una solución de glucosa al 5%, es compatible con el vidrio y diversos plásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.
La solución debe inspeccionarse visualmente antes de usarla. Solamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero de 2006.