Composición

En cada pulsación se liberan 150 mcg de acetato de desmopresina. 1 ml contiene 1,5 mg de acetato de desmopresina equivalentes a 1,34 mg de base libre.
Se suministra en frascos provistos de bombas aerosol de precompresión diseñadas para liberar 150 mcg de acetato de desmopresina en cada pulsación. Cada envase permite la aplicación de 25 pulsaciones, que corresponden a 12 dosis.

Acción y mecanismo

Desmopresina es un análogo estructural de la hormona natural arginina-vasopresina. Se han realizado dos cambios en la hormona natural, que son fundamentalmente la desaminación de L-cisteína y la sustitución de 8-L-arginina por 8-D-arginina.
La desmopresina induce la secreción de factor VIII y de factor de von Willebrand por las células endoteliales.
Tras la administración, la actividad del factor VIII aumenta entre 3 y 5 veces y persiste hasta 6 horas. Sin embargo se trata de un estímulo de la liberación más que de la síntesis, y el tratamiento no puede repetirse con frecuencia, ya que el efecto se pierde por depleción de reservas.
Es ineficaz en la enfermedad de von Willenbrand de tipo III. La eficacia es variable en la de tipo IIA y no debe usarse en la de tipo IIB por el riesgo de inducir agregación plaquetaria. Para esta aplicación concreta, las hormonas antidiuréticas se suelen usar por vía I.V. En caso de uso repetido, puede presentarse taquifilaxia si se administra con frecuencia inferior de 48 horas.
– La administración de 300 mcg de desmopresina intranasal conduce generalmente a un incremento doble en el plasma de la actividad coagulante del factor VIII (VIII:C). También aumenta el contenido de la capacidad antigénica del factor de von Willebrand (vWF:Ag) pero en menor medida. Al mismo tiempo se produce una liberación del activador del plasminógeno (PA). El efecto sobre el perfil de coagulación es de la misma magnitud que 0,2 g/kg de desmopresina administrada por vía intravenosa.
Un tiempo de hemorragia prolongado se acorta en la misma magnitud con 300 mcg de desmopresina intranasal que con una dosis intravenosa de 0,3 mcg/kg de peso corporal.

Farmacocinética

– Biodisponibilidad intranasal es de 3 – 5%.
– La concentración plasmática máxima tras una dosis de 300 g se alcanza tras aproximadamente 1 hora y como media es de 400 pg/ml.
– La semivida plasmática es de aproximadamente 3 horas.

Indicaciones

– [HEMOFILIA A], [ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND]: Tratamiento terapéutico de hemorragias y prevención de hemorragias, en pacientes con hemofilia A leve y enfermedad de Von Willebrand (tipo I, cuya actividad coagulante del factor VIII sea superior al 5%) que responden positivamente a la dosis de prueba. En casos excepcionales también se pueden tratar manifestaciones moderadas de estas enfermedades.
– En los pacientes que responden positivamente a una dosis de prueba se produce un acortamiento ó normalización del tiempo de hemorragia prolongado como consecuencia de una alteración trombocitaria.

Posología

Vía intranasal:
– Control terapéutico de la hemorragia o profilaxis de la hemorragia: se administran 300 g (1 pulsación en cada orificio nasal) durante la hemorragia. La dosis se puede repetir cada 12 horas durante un máximo de 2-3 días. En el caso de procedimientos quirúrgicos se recomienda administrar la desmopresina por vía intravenosa.
El incremento deseado de la actividad coagulante del factor VIII:C se valora siguiendo el mismo criterio que en el tratamiento con concentrado de factor VIII. Sin embargo, parece que la concentración de VIII:C aumenta durante 1-2 horas después de la administración. Por lo tanto, el efecto difiere de un aporte pasivo de factor VIII, en el que la concentración de VIII:C comienza a descender inmediatamente después de la administración.
– Determinación del factor de caoagulación y tiempo de hemorragia antes del tratamiento:
Los niveles plasmáticos del factor VIII:C y vWF:Ag aumentan sustancialmente tras la administración de desmopresina. Sin embargo, no es posible establecer una relación entre la concentración plasmática de dichos factores y el tiempo de hemorragia, tanto antes como después de la administración de desmopresina. Por consiguiente y si es posible, la acción de la desmopresina sobre el tiempo de hemorragia debe ser analizada individualmente en cada paciente.
El tiempo de hemorragia debe estar estandarizado al máximo.

– Solución intranasal (nebulización, gotas):
Con las gotas una marca en el catéter (0,05 ml) corresponde a 5 microgramos de acetato de desmopresina.
Cada pulverización libera una dosis de 10 microgramos.
* Diabetes Insípida Central:
– Adultos: 10-20 mcg/día, inicialmente 10 mcg, dosis máxima: 20 mcg.
– Niños: 5-10 microgramos/día. Las dosis de 5 mcg mcg se pueden administrar con las gotas. Si la eficacia es insuficiente, la dosis puede incrementarse hasta 40 microgramos en adultos y 20 microgramos en niños. Se recomienda que la dosis diaria se divida en 1 – 2 dosis (por la mañana y si se requiere a la hora de acostarse).
* Enuresis nocturna primaria en mayores de 5 años y hasta 65 años: 10-20 mcg/día como dosis única a la hora de acostarse. Dosis inicial, 10 mcg. En caso de no obtenerse respuesta, la dosis diaria se puede incrementar con precaución progresivamente hasta la dosis máxima de 20 mcg. La ingesta de líquido debe controlarse y no se debe ingerir líquidos entre 1 hora antes y 8 horas después de la administración de desmopresina.
La duración del tratamiento debe ser, como máximo, de 12 semanas seguidas de al menos una semana de interrupción del tratamiento, para determinar si se ha llegado a curar la enfermedad o si la terapia debe continuar.
* Prueba diagnóstica de la capacidad de concentración renal: Peso: < 10 kg: 10 mcg, 2 marcas del catéter (1/2 cánula) ó 1 pulverización. 10-30 kg: 20 mcg, 4 marcas del catéter (1 cánula completa) ó 2 pulverizaciones. 30-50 kg: 30 mcg, 6 marcas del catéter (1 cánula completa+ ½ cánula) ó 3 pulverizaciones. > 50 kg: 40 mcg, 8 marcas del catéter (2 cánulas completas) ó 4 pulverizaciones.
La prueba diagnóstica se realiza para diferenciar diabetes insípida de poliurias de otra etiología y para determinar la capacidad reducida de concentración renal debida a infecciones del tracto urinario, al igual que para el diagnóstico previo de daño túbulo-intersticial por ejemplo debido a litio, analgésicos, quimioterapia o inmunosupresores.
La prueba de desmopresina se lleva a cabo preferentemente por la mañana. La ingesta de líquido se deberá restringir durante las 12 primeras horas después de la administración del medicamento.
Los niños menores de 5 años y pacientes con enfermedades cardiovasculares o hipertensión deberán reducir su ingesta de líquido al 50 %. Se recomienda que la vejiga esté vacía en el momento de la administración.
La osmolalidad urinaria se determinará antes y dos veces después de la administración de desmopresina. La recogida de orina dentro de la primera hora deberá descartarse. Se determina la osmolalidad de la orina en las dos muestras consecutivas de orina, preferentemente tomadas dos y cuatro horas después de la administración de desmopresina. Para determinar la capacidad de concentración de orina, se compara el valor más alto con el valor base o con el valor de referencia específico para la edad.
Un incremento substancial en la osmolalidad de la orina seguida de un descenso significante en el volumen de la orina es indicativo de diabetes insípida central. Valores bajos, ausencia de incremento o solo un ligero incremento en la osmolalidad urinaria indican reducida capacidad de concentración renal.
– Normas para la correcta administración: Nebulizador nasal: Antes de cada administración debe sonarse la nariz. Introducir el aplicador en una fosa nasal y tapar la otra fosa nasal. Iniciar la nebulización e inhalar suavemente el producto en cada nebulización. Si se requieren más nebulizaciones, se recomienda administrarlas alternativamente en cada una de las fosas nasales, siguiendo el mismo procedimiento.

Contraindicaciones

– [POLIDIPSIA] habitual y psicógena.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y otras condiciones que requieren tratamiento con agentes diuréticos.
– [ANGINA INESTABLE] e [INSUFICIENCIA CARDIACA DESCOMPENSADA] insuficiencia cardíaca descompensada.
– Enfermedad de von Willebrand tipo IIB, hemofilia A y enfermedad de von Willebrand tipo I cuya actividad coagulante de factor VIII sea inferior al 5%, hemofilia B y hemofílicos con anticuerpos antifactor VIII.
– Hipersensibilidad al clorobutanol hemihidrato (conservante).

Precauciones

Se deben tomar precauciones para prevenir la sobrecarga de fluidos en los siguientes casos:
– pacientes muy jóvenes y de edad avanzada
– condiciones caracterizadas por un [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO] o de fluidos.
– [HIPERTENSION INTRACRANEAL]: pacientes con riesgo de aumento de presión intracraneal.
– [EDEMA]: Hay que tener un especial cuidado con el riesgo de retención de agua. En el caso de que el paciente presente un aumento del peso corporal, dolor de cabeza persistente y náuseas, hay que controlar el sodio sérico. Si el sodio sérico desciende por debajo de 130 mmol/l ó la osmolalidad plasmática por debajo de 270 mOsm/kg peso corporal, se debe reducir de manera drástica la ingesta de fluidos y se debe interrumpir la administración.
– [HEMORRAGIA]: En el tratamiento de accidentes hemorrágicos, a causa de las diferentes respuestas individuales, se debe efectuar un test de eficacia que permita verificar la correccción del tiempo de hemorragia y en el caso de hemofilia la elevación del factor VIII.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener cloruro de benzalconio puede producir inflamación de la mucosa nasal, especialmente en tratamientos de larga duración. Si se sospecha de congestión nasal persistente, siempre que sea posible, se debería usar un producto de uso nasal que no contenga este conservante.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Antes de utilizar el aerosol nasal por primera vez, es preciso cebar la bomba presionándola 4 veces ó hasta que se obtenga una pulverización. Cuando no se ha utilizado el aerosol durante la semana pasada es preciso cebar de nuevo la bomba presionándola una vez, ó hasta que aparezca una pulverización.
– Cuando se utiliza el aerosol es importante asegurarse de que el final del tubo sumergido en el interior del frasco se encuentra dentro del líquido y que el aplicador nasal está insertado paralelo a la nariz a la vez que la cabeza se inclina ligeramente hacia atrás.
– El frasco se debe almacenar siempre en posición boca arriba.
– Conservar a una temperatura de 25ºC o inferior.
– En caso de que el paciente experimente dolor de cabeza persistente y náuseas debe notificarlo inmediatamente a su médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Hay que tener un especial cuidado con el riesgo de retención de agua. En el caso de que el paciente presente un aumento del peso corporal, dolor de cabeza persistente y náuseas, hay que controlar el sodio sérico. Si el sodio sérico desciende por debajo de 130 mmol/l ó la osmolalidad plasmática por debajo de 270 mOsm/kg peso corporal, se debe reducir de manera drástica la ingesta de fluidos y se debe interrumpir el tratamiento.
– Deben de tomarse medidas especiales para prevenir la sobrecarga de líquidos en pacientes bajo tratamiento con agentes diuréticos.
– Debe controlarse regularmente la presión sanguínea del paciente.
– No reduce el tiempo de hemorragia prolongado en la trombocitopenia.

CONSEJOS AL PACIENTE:
– No superar la dosis diaria indicada por el médico. Si tiene alguna duda respecto a la correcta administración de la dosis, no debe administrase una dosis adicional complementaria.
– No deben ingerirse líquidos en el periodo comprendido entre 1 hora antes y 8 horas después de la administración de desmopresina
– La administración en niños debe realizarse siempre bajo la supervisión de un adulto para evitar sobredosis accidentales.
– Consulte con el médico siempre que aparezcan síntomas indicativos de hiponatremia como aumento brusco de peso, edema (retención de líquidos en alguna zona), nauseas o vómitos, dolor de cabeza o convulsiones.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Vigile la aparición de hiponetremia (aunque improbable, puede llegar a ser grave). Los síntomas que pueden indicar hiponatremia son: aumento repentino de peso, dolor de cabeza, nauseas y edema. En casos severos puede aparecer edema cerebral, coma y convulsiones.
– En caso de enuresis nocturna primaria se debe restringir la ingesta de líquidos no bebiendo entre 1 hora antes y 8 horas después de la administración. Se debe usar únicamente la desmopresina nasal en pacientes donde las formulaciones de administración oral no sean factibles.
– Un tratamiento sin reducción concomitante de la ingesta de agua puede producir a una retención hídrica y/o hiponatremia acompañada o no de síntomas y signos de alarma (dolor de cabeza, náusea/vómito, ganancia de peso, y en casos graves, convulsiones).
– Durante la administración intranasal se recomienda empezar con las dosis más bajas, asegurando las restricciones de líquido arriba especificadas. La dosis máxima en ENP es de 20 mcg/día.
– La administración intranasal a niños debe estar supervisada por un adulto para evitar dosis excesivas.
– En ENP desmopresina está indicada en mayores de 5 años y en tratamientos de corta duración.
– La duración máxima del tratamiento es de 3 meses, seguida , al menos de una semana de interrupción del mismo, para evaluar el resultado del tratamiento o si este debe continuar.
– El riesgo de hiponatremia es mayor en pacientes más susceptibles (niños pequeños), cuando se utiliza la forma intranasal en lugar de la oral, por dosis excesivas o por la ingesta abundante de líquidos después de la administración del medicamento.
– Vigile la administración de medicamentos que pueden producir retención de líquidos (ej: AINE).

Interacciones

– Indometacina: La administración concomitante de indometacina puede aumentar la magnitud pero no la duración de la respuesta a la desmopresina.
– Se sabe que algunas sustancias como los antidepresivos tricíclicos, la clorpromacina, la carbamacepina y el clofibrato, liberan la hormona antidiurética endógena, pudiendo potenciar el efecto antidiurético y aumentar el riesgo de retención hídrica.
– Glibenclamida disminuye la actividad antidiurética.
– Vasopresores: Aunque la actividad vasopresora de desmopresina es mínima comparada con su actividad antidiurética, es necesario tenerla en cuenta en el caso de que se administren a la vez otros medicamentos vasopresores.

Embarazo

Los estudios sobre la reproducción realizados en ratas y conejos con dosis más de 100 veces la dosis humana no han mostrado ninguna evidencia de daño de la desmopresina sobre el feto. Un investigador describió 3 casos de malformaciones en niños de madres con diabetes insípida que recibieron desmopresina durante el embarazo. Sin embargo, diversos informes publicados de más de 120 casos mostraron que las mujeres tratadas con desmopresina durante el embarazo dieron a luz niños normales. Además, una revisión de una gran cantidad de datos, identificó a 29 niños que fueron expuestos a la desmopresina durante todo el embarazo. No se observó ningún incremento en la tasa de malformaciones de los niños nacidos.
Sin embargo, esta experiencia clínica no es suficiente para aconsejar su uso en el embarazo. El médico valorará en cada caso el riesgo frente al beneficio del tratamiento.

Lactancia

Los resultados de los análisis de la leche de madres lactantes que recibieron elevadas dosis de desmopresina (300 mcg por vía intranasal), mostraron que las cantidades de desmopresina que se pueden transferir al niño son considerablemente menores que las cantidades que se requieren para ejercer una acción sobre la diuresis ó la hemostasis.

Reacciones adversas

– Neurológicos: (>1%): [CEFALEA].
– Gastrointestinales(>1%): [GASTRALGIA], [NAUSEAS].
– Respiratorias altas: (>1%): [CONGESTION NASAL], [RINITIS], [EPISTAXIS].
– Cardiovasculares: (>1%): [TAQUICARDIA] transitoria.
– Piel: (>1%): [RUBORIZACION] facial transitoria.
– Ojo: (>1%): [OJO ROJO].
– Piel: (0.1-1%): Reacciones alérgicas al conservante.
El tratamiento sin restricción concomitante de la ingesta de agua puede conducir a la retención de agua con los signos y síntomas que la acompañan (sodio sérico reducido, aumento de peso, y, en casos serios, convulsiones).

Sobredosis

– Síntomas: La sobredosificación aumenta el riesgo de retención de fluidos e hiponatremia. A pesar de que se debe individualizar el tratamiento de la hiponatremia, se pueden dar las siguientes recomendaciones generales.
– Tratamiento: La hiponatremia asintomática se trata con la discontinuación del tratamiento con desmopresina y restricción de fluidos. En los casos con síntomas se puede añadir la infusión de cloruro sódico isotónico ó hipertónico. Cuando la retención de fluidos es seria (convulsiones e inconsciencia) se debe añadir un tratamiento con furosemida.