Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [INHIBIDOR DE LA BOMBA HIDROGENIONES/POTASIO]. Al igual que el resto de benzimidazoles sustituidos, es un inhibidor específico de la bomba de protones ATPasa H+/K+ de la célula parietal gástrica, por lo que va a impedir la producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina, como por gastrina o histamina.
Es un profármaco que debe activarse en la luz de los canalículos secretores de dichas células para ser activo. Se comporta como una base débil, que tras su absorción, se distribuye por el organismo. Al llegar a las células parietales, en un medio extremadamente ácido, sufre una transposición molecular de Smiles, dando lugar a la forma activa, un derivado sulfonamido, totalmente hidrófilo, por lo que no puede acceder de nuevo al torrente sanguíneo y se acumula en estas células. La inhibición de la ATPasa se debe a la formación de puentes disulfuro con residuos de cisteína de la cadena alfa luminal de la bomba de protones. Esta inhibición es prácticamente irreversible, no competitiva y dosis dependiente.
La única forma que tiene la célula parietal de recuperar su actividad secretora es la síntesis de nuevas moléculas de la bomba, lo que supone un gran período de tiempo. La duración de los efectos es máxima a las 4-6 horas, y puede durar hasta 72 horas.

Farmacocinética

Vía oral:
El omeprazol es un profármaco que a pH ácido, sufre una activación dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo. Éste, al no absorberse, no va a presentar efectos terapéuticos. Por esta razón, se administra con recubrimiento entérico.
– Absorción: El omeprazol es una base débil, que a pH fisiológico se absorbe intensa y rápidamente. La absorción tiene lugar en el intestino delgado, completándose usualmente, a las 3-6 horas. La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral es, aproximadamente, del 30-40%, incrementándose hasta aproximadamente el 60% después de la administración repetida una vez al día. El omeprazol presenta un importante efecto de primer paso hepático, que es saturable tanto por el omeprazol (a dosis de 40 mg) como por sus metabolitos, hecho que explica el aumento del AUC con la administración repetida de omeprazol.
Alimentos: La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.
– Distribución: Presenta una intensa unión a proteínas plasmáticas (95%), sobre todo a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. Su Vd aparente es de 0,3 L/kg.
– Metabolismo: El omeprazol sufre un intenso metabolismo en el hígado, a través del sistema citocromo P450, y sobre todo de su isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína-hidroxilasa). Esta isoenzima da lugar al hidroxi-omeprazol, principal metabolito en plasma. Además de este hidroxi-omeprazol, se forman otros metabolitos, con una actividad muy escasa o nula.
– Eliminación: Alrededor del 77% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en las heces, procedente principalmente de la secreción biliar. La semivida de eliminación plasmática es de 0,5-1 horas aproximadamente. El aclaramiento plasmático está entre 500-600 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática importante, la biodisponibilidad del omeprazol asciende hasta casi el 100%, debido a la inhibición del primer paso hepático. La semivida plasmática se incrementa a cerca de las 3 horas, mientras que el aclaramiento plasmático disminuye a 70 ml/minuto. Sin embargo, el omeprazol y sus metabolitos no han mostrado tendencia a acumularse cuando se administran una vez al día. Aunque no suele ser necesario un reajuste posológico, se recomienda mostrar especial atención en pacientes con insuficiencia hepática grave.
– Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal moderada (CLcr entre 30-60 ml/minuto), se puede producir una acumulación de los metabolitos, aunque como son inactivos, no es necesario realizar reajustes posológicos. Sin embargo, no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto).
– Ancianos. En pacientes ancianos, en los que el grado de funcionalidad hepática se encuentra disminuida, se produce un aumento de la biodisponibilidad debido al menor metabolismo hepático y menor efecto de primer paso. Al administrar una dosis de 40 mg se observó una biodisponibilidad del 76%, con un aclaramiento plasmático de 250 ml/minuto y una semivida de eliminación de hasta una hora. Sin embargo no suelen ser necesarios reajustes posológicos.
– Metabolizadores lentos. Del 1-3% de la población blanca (y hasta el 20% en asiáticos) carece de la isoenzima CYP2C19, y van a metabolizar por tanto lentamente el omeprazol. Sin embargo, no suele tener repercusiones significativas y no es necesario por lo tanto realizar un reajuste posológico.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO]. Tratamiento de la esofagitis por reflujo, de los síntomas severos de la enfermedad por reflujo no inflamatoria y de los síntomas leves que no respondan al tratamiento convencional.

– [ULCERA PEPTICA]. Tratamiento de la [ULCERA GASTRICA], [ULCERA DUODENAL] o erosiones gastroduodenales.
– [SINDROME DE ZOLLINGER-ELLISON]. Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison.

Posología

DOSIFICACIÓN:

– Inyectables: Disolver 40 mg en 10 ml de solvente. En profilaxis debe administrarse lentamente (durante alrededor de 5 minutos) como una inyección intravenosa, una hora antes de la intervención quirúrgica.
Como tratamiento debe administrarse como una inyección intravenosa una vez al día hasta un máximo de 5 días.

– Adultos, parenteral: La vía parenteral se reservará para aquellos pacientes que no puedan usar la vía oral.
* Úlcera péptica y esofagitis por reflujo gastroesofágico: 40 mg/24 horas.
* Síndrome de Zollinger-Ellison: 60 mg/24 horas. La dosis deberá ajustarse individualmente, pudiendo estar indicadas dosis más altas.

– Niños, oral y parenteral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: Suele ser suficiente la administración de 10-20 mg/24 horas, debido al aumento de la biodisponibilidad y de la vida media plasmática.
– Insuficiencia renal: No suele ser necesaria la realización de un reajuste posológico. Sin embargo, no se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Inyectables: El liofilizado debe reconstituirse y diluirse en 100 ml de suero glucosado al 5% o suero salino al 0,9%. A continuación se administrará por infusión intravenosa lenta, en un período de al menos 20-30 minutos.
Las dosis superiores a 60 mg/24 horas por vía parenteral, deberán fraccionarse y administrarse cada 12 horas.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del omeprazol en estos pacientes, por lo que no se recomienda su uso.
– No debe administrarse en combinación con la asociación atazanavir+ritonavir por el riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir y pérdida de su eficacia.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática grave, puede producirse un aumento de la biodisponibilidad oral y una disminución del aclaramiento hepático, por lo que puede ser necesario un reajuste posológico.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-90 ml/minuto), no se han producido cambios de los parámetros farmacocinéticos, aunque se recomienda usar el omeprazol con precaución. En casos de insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto) no se dispone de datos acerca de la seguridad y eficacia del omeprazol, por lo que no se recomienda su utilización (Véase Contraindicaciones).
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. El omeprazol podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.
Además se debe de tener en cuenta que en estudios con animales a dosis altas (hasta 300 veces las dosis normales) administradas durante largos períodos de tiempo (hasta 2 años) se han producido casos de carcinomas gástricos con células similares a las enterocromafines.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe avisar al médico si el paciente está en tratamiento con warfarina o fenitoína.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.
– En pacientes en tratamiento con fenitoína o warfarina, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de ambas cuando se inicie y cuando se interrumpa un tratamiento con omeprazol.

– Los inyectables se administrarán en infusión intravenosa lenta.
– El inyectable reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones controladas y de asepsia validada.
– Se debe desechar el inyectable si la solución no está clara.

Interacciones

– Antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol). El omeprazol produce un aumento del pH gástrico, que podría disminuir la absorción de los antifúngicos azólicos, con el riesgo de la pérdida de eficacia terapéutica. Aunque es una interacción farmacocinética bien documentada, se desconoce la significancia clínica que puede tener.
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). Se han descrito algunos casos de potenciación de los efectos anticoagulantes, con aumentos de las concentraciones plasmáticas y aumentos del INR. Los efectos podrían deberse a una inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante. Se recomienda sustituir el omeprazol por otro fármaco antiulceroso en pacientes en terapia anticoagulante. Si ésto no fuera posible, se recomienda monitorizar la coagulabilidad sanguínea y los niveles de anticoagulante. En caso necesario, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína). Se ha comprobado farmacocinéticamente que el omeprazol podría inhibir parcialmente las enzimas implicadas en el metabolismo de estos medicamentos, dando lugar a incrementos moderados de los niveles plasmáticos. No es espera que estos incrementos lleguen a tener repercusiones clínicas notables, salvo en pacientes tratados con dosis elevadas, en los que podría aparecer una acumulación orgánica de los antiepilépticos. Se recomienda monitorizar los niveles de antiepilépticos al iniciar y al suspender un tratamiento con omeprazol. En caso necesario, se podría reajustar la posología.
– Atazanavir. La administración conjunta de omeprazol con la asociación de atazanavir/ritonavir produjo en individuos sanos una reducción del AUC, Cmín y Cmáx de atazanavir del 76%, 78% y 72% respectivamente, probablemente debida a un aumento del pH gástrico inducido por el omeprazol. Aunque este efecto no se ha comprobado con esomeprazol, no se puede descartar, por lo que se aconseja evitar la asociación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones.
– Ciclosporina. Cuando se administra conjuntamente ciclosporina y omeprazol, se han alcanzado, en algunas ocasiones, concentraciones plasmáticas de ciclosporina superiores en un 150%, lo que podría producir nefrotoxicidad. El efecto podría ser debido a una inhibición del metabolismo hepático de la ciclosporina. Se recomienda sustituir el omeprazol por otro antiulceroso o disminuir la dosis de ciclosporina a la mitad.
– Clozapina. En pacientes en tratamiento con clozapina y omeprazol, se han detectado concentraciones plasmáticas de clozapina 3-4 veces mayores de lo normal, habiéndose producido en ocasiones crisis convulsivas. Aunque se desconoce el mecanismo de acción, parece que está implicada la inhibición del citocromo P450.
– Cobalamina (cianocobalamina, hidroxicobalamina, mecobalamina). El omeprazol podría disminuir la absorción de la cobalamina, ya que esta vitamina necesita un pH ácido para absorberse. Cuando sea preciso administrar suplementos vitamínicos con cobalamina, se recomienda administrarla parenteralmente.
– Diazepam. Se ha comprobado que el omeprazol podría aumentar la semivida de eliminación del diazepam un 130%, disminuyendo el aclaramiento hepático hasta un 54%, con lo que se podría producir una acumulación de la benzodiazepina, con un aumento de su toxicidad. Estos efectos no se han comprobado en otras benzodiazepinas, aunque todas aquellas que se metabolicen por la isoforma CYP2C19 del citocromo P450 podrían ser susceptibles de presentar esta interacción. En caso de administración conjunta de una benzodiazepina con omeprazol, se recomienda administrar aquellas que no se metabolicen en el hígado por estos sistemas, como lorazepam u oxazepam.
– Digoxina. Se han descrito pequeños aumentos (10-20%) en el área bajo curva de digoxina, tras su administración conjunta. Parece ser que los efectos podrían ser debidos a un aumento de la absorción intestinal de la digoxina, por el aumento de pH. Aunque apenas existen evidencias clínicas, se sugiere controlar al paciente, debido al estrecho margen terapéutico de la digoxina.
– Disulfiramo. Se han descrito síntomas graves de intoxicación (confusión mental, rigidez muscular, etc) en pacientes en tratamiento con ambos fármacos. Por otro lado, la recuperación de los síntomas puede ser bastante lenta (3-7 días). El efecto podría ser debido a una inhibición del metabolismo del disulfiramo. Se aconseja no administrar omeprazol en pacientes en tratamiento con disulfiramo.
– Hipérico: en algún estudio se ha registrado la posibilidad de disminución de casi el 50% en los niveles plasmáticos de omeprazol tras la administración de hipérico, por inducción de su metabolismo hepático.
– Macrólidos (claritromicina, eritromicina). Tanto el omeprazol como la claritromicina son metabolizados por el citocromo P450, y además, son inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Al administrarse conjuntamente se han detectado aumentos en los niveles plasmáticos de ambos medicamentos del 90% y del 15%, por lo que se ha utilizado en clínica para la erradicación del Helicobacter pylori.
– Metotrexato. Se han descrito en ocasiones aumentos en los niveles de metotrexato tras su administración conjunta con omeprazol. Aunque las evidencias clínicas son escasas, se sugiere retirar el omeprazol debido a la posible aparición de efectos tóxicos graves. El efecto podría ser debido a una disminución de la excreción urinaria. Se propone sustituir el omeprazol por los antagonistas H2 (p. ej: cimetidina).
– Parecoxib. Se han descrito aumentos del 46% en los niveles séricos de omeprazol, debidos posiblemente, a una disminución del metabolismo del omeprazol por la inhibición de la CYP2C19 por parte del parecoxib. Por consiguiente se sugiere guardar precaución cuando se administre parecoxib de forma conjunta con omeprazol.
– Saquinavir. La administración conjunta de saquinavir con omeprazol incrementó el AUC y la Cmax un 82% y 75%. Se recomienda vigilar al paciente por si apareciesen efectos tóxicos del saquinavir.
– Voriconazol. En estudios farmacocinéticos se ha comprobado que el voriconazol podría aumentar las concentraciones máximas y el AUC del omeprazol un 116% y 280%, respectivamente. El efecto podría ser debido a la inhibición del CYP2C19 por parte del voriconazol. Se recomienda utilizar el omeprazol a la mitad de su dosis.

Análisis clínicos

– Gastrina. El omeprazol produce un aumento de los niveles de gastrina, que vuelven a sus límites normales al cabo de 2 semanas de suspender el tratamiento.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios en animales, utilizando dosis muy superiores a las humanas (de 17 a 345 veces), se ha observado un aumento del número de casos de muerte embrionaria y aborto. Sin embargo, no existen ensayos controlados ni adecuados en seres humanos, por lo que no se recomienda el uso del omeprazol en mujeres embarazadas a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

Lactancia

Se desconoce si el omeprazol se excreta con la leche materna, pero en ensayos con animales, a dosis de 35 a 345 veces las usadas en humanos, se ha comprobado una disminución del peso de las crías. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento mientras dure la misma.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del omeprazol en niños, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad. Sin embargo, en ocasiones se ha utilizado eficazmente el omeprazol para el tratamiento de la esofagitis por reflujo en niños de entre 1 mes y 16 años de edad.

Ancianos

No se han encontrado problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, en pacientes ancianos, el grado de funcionalidad hepática puede verse disminuido, con el consiguiente riesgo de acumulación del omeprazol en sangre y la posible aparición de reacciones adversas. No suele ser necesario, sin embargo, un reajuste posológico en estos pacientes, a no ser que no toleren las dosis normales.

Reacciones adversas

El omeprazol es bien tolerado y las reacciones adversas que puede producir son, por lo general, leves y reversibles. Se han registrado los siguientes efectos secundarios, si bien, en la gran mayoría de los casos, no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con omeprazol:
– Gastrointestinales: Son las reacciones adversas más frecuentes que pueden aparecer. Es común (>1%) que aparezca [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [NAUSEAS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA]. Ocasionalmente (<0.1%) [SEQUEDAD DE BOCA], [CANDIDIASIS ESOFAGICA], [ESTOMATITIS], [DISFAGIA], [ANOREXIA].
– Hepáticas: El omeprazol puede dar lugar en raras ocasiones (0.1-1.0%) a [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (tanto GPT, GOT como GGT). Ocasionalmente (<0.1%) a [HEPATITIS] hepatocelular o colestásica con o sin [ICTERICIA], [ENCEFALOPATIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA HEPATICA] y [NECROSIS HEPATICA] (ambas muy graves en ocasiones).
– Neurológicas/psicológicas. Es normal la aparición de [CEFALEA] (>1%). Mucho más rara (0.1-1.0%) es la aparición de [MAREO], [PARESTESIA], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO] o [VERTIGO]. De forma ocasional (<0.1%) se han descrito casos de [CONFUSION], [AGITACION], [AGRESIVIDAD], [NERVIOSISMO], [TEMBLOR], [ANSIEDAD], [ALUCINACIONES], [DEPRESION].
– Cardiovasculares: Son raras (<1%) [TAQUICARDIA], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], [HIPERTENSION ARTERIAL], [EDEMA MALEOLAR].
– Alérgicas/dermatológicas: Es rara (0.1-1.0%) la presencia de [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [PRURITO]. Muchísimo más rara (<0.1%) es la existencia de [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] (que puede ser extremadamente grave e incluso mortal), [ERITEMA MULTIFORME], [DERMATITIS EXFOLIATIVA] o [ERUPCIONES LIQUENIFORMES], [DERMATITIS], [PURPURA], [PETEQUIAS], [SEQUEDAD DE PIEL], [EXCESO DE SUDORACION]. En contadas ocasiones, puede producirse casos de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursan con [ANGIOEDEMA], [FIEBRE], [ESPASMO BRONQUIAL], e incluso, con [ANAFILAXIA].
– Genitourinarias: Muy raramente (<0.1%) puede aparecer [NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL AGUDA] o trastornos sexuales como [PRIAPISMO].
– Endocrinas. En ocasiones (<0.1%) [GINECOMASTIA].
– Respiratorias: Es muy rara (<0.1%) la aparición de [TOS], [198;1].
– Osteomusculares: En muy raras ocasiones (<0.1%) puede aparecer [DOLOR OSEO], [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA], [MIASTENIA].
– Hematológicas: El tratamiento a corto plazo con omeprazol no suele dar lugar a trastornos hematológicos. En contadas ocasiones (<0.1%) puede generarse [AGRANULOCITOSIS], [PANCITOPENIA], [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA], [ANEMIA] o [LEUCOCITOSIS]. En muy raras ocasiones se ha producido [ANEMIA HEMOLITICA].
– Sensoriales: Se han descrito casos puntuales (<0.1%) de [VISION BORROSA] y [TRASTORNOS DE LA VISION] irreversibles, aunque sólo en pacientes muy graves con administración de omeprazol en bolus.
– Generales: Raramente (0.1-1.0%) [MALESTAR GENERAL].

Sobredosis

Síntomas: La sobredosis con omeprazol es muy rara. Al administrar dosis de 320-900 mg se puede producir confusión, somnolencia, visión borrosa, taquicardia, náuseas, diaforesis, enrojecimiento, cefalea o sequedad de boca.
Tratamiento: No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con omeprazol. Como se une intensamente a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es efectiva. El tratamiento debe ser sintomático.

Incompatibilidades

No se ha estudiado la compatibilidad entre otras soluciones diferentes del suero salino al 0,9% y la glucosa al 5%, por lo que no se recomienda emplear otros medios para diluir el omeprazol.
El omeprazol es incompatible con los siguientes fármacos:
– Incompatibilidad en dispositivos en Y:
* Lorazepam. Aparición de partículas decoloradas y amarillentas al mezclar lorazepam (0,33 mg/ml) con omeprazol (4 mg/ml).
* Midazolam. Aparición de partículas parduscas pálidas, seguido de formación de un precipitado marrón, al mezclar midazolam (5 mg/ml) con omeprazol (4 mg/ml).
* Vancomicina. Aparición de un precipitado blanquecino al mezclar vancomicina (10 mg/ml) con omeprazol (4 mg/ml).

Periodo de validez

Se ha confirmado la estabilidad física y química de las soluciones de omeprazol durante 6 horas si se utiliza glucosa al 5% y durante 12 horas si se usa cloruro sódico al 0.9%. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente a no ser que el producto se haya reconstituido en las condiciones adecuadas de asepsia.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

El liofilizado debe reconstituirse disolviéndolo en 100 ml de glucosa al 5% o de suero salino al 0.9%. Para ello, se deberán extraer 5 ml de solución para infusión de la botella o bolsa con una jeringa y se introducirán en el vial del omeprazol, agitándolo hasta disolución completa. Posteriormente se extraerá la solución reconstituida de omeprazol con la jeringa y se transferirá a la botella o bolsa de infusión. Este proceso se podrá repetir si quedasen remanentes de omeprazol sin disolver.
Si se utilizasen envases flexibles para infusión, se conectará una aguja de doble extremo a la membrana de inyección de la bolsa de infusión y el otro extremo al vial de omeprazol. Se disolverá el mismo bombeando la solución dentro del vial.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 46th Edition, 2005.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 50th Edition, 2005.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, omeprazol (Omeprazol Grapa, Grapa, 2002).
– Handbook of injectable drugs. American Society of Health-system Pharmacists. 11th Edition, 2001.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2003.