Composición

Contiene bacilos atenuados de Mycobacterium bovis, preparados a partir de un cultivo de Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Cada vial contiene 2-8 x (10)8 unidades formadoras de colonias (UFC).
Reconstituida con 50 ml de suero fisiológico, la suspensión contiene 0,4-1,6 x (10)7 UFC/ml.

Acción y mecanismo

Contiene bacilos atenuados de Mycobacterium bovis, preparados a partir de un cultivo de Bacillus Calmette-Guerin (cepa Tice ONCOTICE, cepa Connaught IMMUCYST). La instilación intravesical provoca una reacción inflamatoria local con infiltración de leucocitos, incluyendo polimorfonucleares, células plasmáticas e histiocitos en la vejiga urinaria. A las reacciones inmunológica local y sistémica parecen deberse el mecanismo de acción principal del fármaco en la eliminación o reducción de las lesiones cancerosas superficiales de vejiga.

Indicaciones

– Tratamiento del [CANCER DE VEJIGA] urotelial superficial in situ (CIS).
– Coadyuvante terapéutico tras la resección transuretral (RTU) de un carcinoma superficial de la vejiga fase TA (grado 1, 2 o 3) o T1 (grado l, 2 o 3).
Se recomienda únicamente para los tumores papilares de estadio TA grado 1 si se considera que el riesgo de recurrencia es elevado.

Posología

Instilación intravesical, adultos:.
En cada instilación, se administra en la vejiga urinaria el contenido de un vial reconstituido y diluido.
– Carcinoma in situ de la vejiga (CIS): Tratamiento de inducción: una instilación semanal durante las primeras 6 semanas, denominado, seguido de un tratamiento de mantenimiento en el que se efectúan una instilación semanal durante 3 semanas consecutivas en los meses 3, 6 y 12 después del inicio del tratamiento. La necesidad del tratamiento de mantenimiento cada 6 meses más allá del primer año de tratamiento debe ser evaluada en base a la clasificación del tumor y la respuesta clínica. La terapia de mantenimiento no debe prolongarse más de 3 años debido a que no existen evidencias de la eficacia y seguridad pasado este tiempo.

– Tratamiento coadyuvante tras la resección transuretral (RTU) de un carcinoma superficial de la vejiga (sin CIS): Si se utiliza como terapia coadyuvante tras la RTU de un carcinoma urotelial superficial de la vejiga, el tratamiento debe iniciarse en los 10 -15 días siguientes después de efectuar la RTU. El protocolo de tratamiento comprende una instilación semanal durante las primeras 6 semanas, seguido de una instilación en la 8ª y 12ª semanas, y posteriormente una instilación mensual desde el cuarto al duodécimo mes, ambos inclusive, desde el inicio del tratamiento.
La duración y la frecuencia del tratamiento de mantenimiento debe evaluarse en función de la clasificación de los tumores y del diagnóstico clínico del paciente.
– Ancianos: no se han observado diferencias de seguridad y efectividad en los pacientes geriátricos, pero no se ha descartado una mayor sensibilidad en este grupo de pacientes, por lo que se recomienda precaución.
– Niños: No se ha establecido la seguridad y efectividad, por lo que no se recomienda su utilización en este grupo de pacientes.
– Normas para la correcta administración: Insertar un catéter vía uretral en la vejiga y proceder al drenaje completo de la misma. Conectar la jeringa de 50 ml conteniendo la suspensión preparada de este medicamento al catéter e instilar la suspensión en la vejiga. No forzar el émbolo ni forzar el flujo de la suspensión. Finalizada la instilación, retirar el catéter.
La suspensión instilada debe permanecer en la vejiga durante 2 horas. Durante este tiempo, debe tenerse especial precaución para que la suspensión instilada contacte suficientemente con toda la superficie mucosa de la vejiga. En consecuencia, el paciente no debe estar inmovilizado o en caso de que el paciente esté postrado en la cama, debe ser colocado de decúbito supino a prono y viceversa, cada 15 minutos.
Transcurridas las 2 horas, dejar que el paciente elimine la suspensión instilada en posición de sentado. Las evacuaciones de orina durante las 6 horas siguientes al tratamiento se efectuarán en posición de sentado, y deberán añadirse 2 tazas de lejía doméstica al inodoro antes de limpiar la evacuación. La lejía y la evacuación deben permanecer en contacto en el inodoro durante 15 minutos antes de su eliminación.
Nota: El paciente no debe ingerir ningún líquido durante un periodo de 4 horas previo a la instilación, hasta que se evacua la vejiga (es decir, 2 horas después de la instilación).
– Reconstitución: Añadir 1 ml de solución fisiológica estéril a la ampolla y dejarla reposar durante unos minutos. A continuación, agitar suavemente el vial por rotación hasta obtener una suspensión homogénea (Precaución: evitar una agitación fuerte).
Transferir la suspensión de la ampolla a una jeringa estéril de 50 ml. Lavar la ampolla vacía con 1 ml de solucion fisiológica estéril, añadir la solución de lavado a la jeringa de 50 ml y diluir el contenido de la ampolla estéril con solución salina fisiológica estéril (1 ml de suspensión+ 1 ml de solución de lavado) hasta un volumen total de 50 ml. La suspensión está preparada para ser utilizada en la instilación.

Contraindicaciones

– Pacientes sometidos a terapia inmunosupresora (con fármacos o radiación) o [INMUNODEFICIENCIA], [SIDA].
– [TUBERCULOSIS] activa: Evidencia clínica de la existencia de tuberculosis activa. Debe descartarse la presencia de tuberculosis activa en individuos que hayan dado positivo en la prueba de la tuberculina/PPD antes de empezar el tratamiento con este medicamento.
– [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO]. La terapia debe ser interrumpida hasta que el urocultivo sea negativo y la terapia con antiinfecciosos finalice.
– [HEMATURIA] activa: La instilación en caso de hematuria activa puede facilitar una infección sistémica por BCG, por lo que se debe posponer el tratamiento de 7 a 14 días hasta que la causa se haya resuelto.
– Reserción transuretral o cateterización traumática (asociada con hematuria) de la vejiga en la semana precedente, debido al riesgo de reacción sistémica a la BCG.
– Tratamiento con fármacos antituberculosos como la estreptomicina, el ácido para-aminosalicílico (PAS), la isoniacida (INH), la rifampicina y el etambutol.
– Fiebre, a no ser que la causa de la fiebre sea de origen conocido.

Precauciones

– Administrar como mínimo una semana después de la reserción transuretral.
– En pacientes con capacidad vesical pequeña debe considerarse el aumento de riesgo de retracción vesical.
– Puede inducir sensibilidad a la tuberculina, por lo que se recomienda la determinación de dicha reacción antes de comenzar el tratamiento.
– En pacientes sospechosos de tener reacción inducida por isoniazida, se recomienda sustituir ésta por etambutol.
– Si se produce una [INFECCION] sistémica por BCG debida a una cauterización traumática, perforación de la vejiga o instilación temprana con BCG demasiado próxima a una RTU de un carcinoma superficial de vejiga, posteriores instilaciones están contraindicadas. Los pacientes con síntomas manifiestos de infección tuberculosa sistémica inducida por el tratamiento con BCG deben ser tratados con tuberculostáticos según el protocolo utilizado para la infección tuberculosa.
– Relaciones sexuales: por razones de seguridad no se aconsejan relaciones sexuales durante la primera semana después de la instilación, o bien se aconseja el uso de preservativo.
– Este producto contiene micobacterias atenuadas. Manipularlo como potencialmente infeccioso. Esta especialidad debe ser utilizada inmediatamente después de su reconstitución. Cualquier producto reconstituido que presente partículas agregadas que no puedan ser dispersadas por agitación suave no debe ser utilizado.
Después de la administración, todo el equipo y los materiales (p.e. jeringas, catéteres) utilizados para la instilación del producto en la vejiga, deben ser colocados inmediatamente en bolsas de plástico que se rotularán como “Residuos infecciosos” y se eliminarán de acuerdo a la normativa de residuos biopeligrosos.
Se deben tomar precauciones durante la administración de este medicamento intravesicalmente para no introducir contaminantes en el tracto urinario no traumatizar indebidamente la mucosa urinaria.
Se recomienda que la inmunoterapéutica intravesical se administre como mínimo una semana después de la resección transuretral.
Si el médico cree que la cateterización de la vejiga ha sido traumática (p.e. asociada con hemorragia o un posible emplazamiento incorrecto del catéter) no debe administrarse este medicamento y el tratamiento se retrasará por lo menos una semana. El tratamiento subsiguiente debe ser continuado como si no hubiera habido ninguna interrupción.
– Si durante el curso de un tratamiento con [mmuCyst se produce una [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO] (ITU), la instilación de este medicamento debe interrumpirse hasta la resolución completa de la ITU bacteriana, por dos razones: (1) la asociación de una ITU y de cistitis inducida por BCG puede conducir a efectos adversos más graves en el tracto urinario, y (2) los bacilos BCG son sensibles a una gran variedad de antibióticos; por lo que la administración de antimicrobianos puede disminuir la eficacia de este medicamento. De manera similar, los pacientes sometidos a terapia antimicrobiana por otras infecciones deben ser evaluados en cuanto a si la terapia puede disminuir la eficacia de este preparado.
– El tratamiento intravesical con ImmuCyst puede inducir sensibilidad a la tuberculina, que complicaría las interpretaciones futuras de las reacciones cutáneas a la tuberculina en la diagnosis de infecciones micobacterianas sospechadas. Por lo tanto, puede ser deseable la determinación de la reacción de los pacientes a la tuberculina antes de la administración de ImmuCyst.
– La irritación vesical asociada con la administración de ImmuCyst puede ser controlada sintomáticamente con bromuro de propantelina. Puede administrarse paracetamol para el alivio sintomático de la fiebre pasajera o de los síntomas de vejiga irritativa.
Los microorganismos BCG, incluyendo la cepa Connaught, son susceptibles a todos los fármacos antituberculosos usados actualmente, con excepción de la pirazinamida.
Por lo tanto, para reacciones más graves diferentes a las descritas en “Efectos indeseables” (por ejemplo, efectos adversos graves en el tracto urinario o reacciones alérgicas), se debe administrar isoniazida con o sin rifampicina durante 3-6 meses.
En pacientes sospechosos de tener una reacción inducida por isoniazida (INH) (p.e.fiebre elevada, malestar, rash maculopapilar) la isoniazida debe ser sustituida por etambutol.
– Reacción sistémica BCG Una reacción sistémica BCG es una enfermedad sistémica granulomatosa que puede ocurrir (aunque raramente) tras la exposición a BCG. Sin embargo, ya que generalmente es difícil aislar los organismos BCG de los órganos afectados, a menudo no está claro que tal reacción sea debida a un proceso infeccioso versus una reacción inflamatoria de hipersensibilidad: de aquí el término “reacción sistémica”. Con base a la experiencia clínica con BCG intravesical, una “reacción sistémica BCG” puede definirse como la presencia de cualquiera de los signos siguientes, si no son detectables otras etiologías para tales signos: fiebre »= 39,50C durante »= 12 horas; fiebre »= 38,50C durante »= 48 horas; pneumonitis; hepatitis; otras disfunciones de órganos fuera del tracto urinario con inflamación granulomatosa en la biopsia o los clásicos signos de sepsis, incluyendo colapso circulatorio, distress respiratorio agudo y coagulación intravascular diseminada.
Aunque raro, una reacción sistémica BCG es mucho más probable que ocurra si la BCG es administrada antes de transcurrir una semana de la resección transuretral o la cateterización vesical traumática que estuvo asociada con hematuria. Se ha comunicado el caso de un paciente con una prótesis de válvula cardíaca aórtica e historia previa de endocarditis bacteriana; se desconoce si constituyen factores de riesgo para una reacción sistémica BCG.
Se han comunicado dos muertes con el empleo de ImmuCyst BCG ambas debidas a una reacción sistémica BCG. Una estuvo asociada con instilación intravesical a pesar de la cateterización traumática, en un paciente con antecedentes de enfermedad hepática alcohólica. El segundo caso, puede haber estado relacionado con el tratamiento continuado de un paciente con una reacción sistémica BCG no reconocida.
Si se produce una reacción sistémica BCG, debe comunicarse al Comité de Enfermedades Infecciosas y/o Servicio de Medicina Preventiva del hospital, el tratamiento con ImmuCyst debe interrumpirse permanentemente e iniciarse rápidamente la terapia antituberculosa triple y continuarse durante 6 meses. Generalmente, comprenderá isoniazida (300 mg diarios), rifampicina (600 mg diarios) y etambutol (1000 mg diarios). En presencia de signos de shock séptico, como manifestación de una reacción sistémica BCG, la adición de corticosteroides a corto plazo (p. e., 40 mg al día de prednisolona) ha demostrado ser beneficiosa tanto en cinco pacientes como en un modelo animal, por lo cual debe ser considerada.
Tratamiento recomendado para los efectos adversos asociados con este medicamento:
(1) Síntomas de vejiga irritativa <48 horas de duración: Tratamiento sintomático.
(2) Síntomas de vejiga irritativa »= 48 horas de duración: Tratamiento sintomático; posponer la próxima administración hasta la resolución completa. Si esta resolución no se ha producido en una semana, administrar diariamente 300 mg de isoniazida (INH) hasta la resolución total.
(3) Infección bacteriana concomitante del tracto urinario: Posponer la próxima dosis hasta completar la terapia antimicrobiana y obtener negativo el cultivo urinario.
(4) Otros ef

Advertencias/consejos

– Debe recomendarse al paciente aumentar la ingestión de agua 2 horas después de la instilación, para aumentar las evacuaciones después del tratamiento.
– Debe realizarse la prueba de la tuberculina antes de la primera instilación. Si ésta resultase positiva, la instilación estaría contraindicada en caso de tuberculosis activa. En pacientes con factores de riesgo de VIH, se recomienda realizar los análisis pertinentes antes de iniciar el tratamiento.
– Es un agente infeccioso y puede producir una infección sistémica por BCG. Se deben tomar precauciones durante la administración para no introducir contaminantes en el tracto urinario o no traumatizar indebidamente la mucosa urinaria. En caso de cateterización traumática se recomienda retrasar la administración hasta que la mucosa vesical esté recuperada.
– Después de cada instilación, deberá controlarse el paciente en cuanto a síntomas de infección sistémica por BCG y signos de toxicidad.
– Por razones de seguridad se desaconseja mantener relaciones sexuales durante la primera semana después de la instilación, o bien se recomienda el uso de preservativo.
– En caso de derrame del producto, debe limpiarse cubriendo durante 10 minutos como mínimo con papel de celulosa empapado con un desinfectante tuberculocida, como por ejemplo lejía. Todos los materiales de desecho se eliminarán como material contaminante.
– Puede producirse una exposición accidental a la BCG de los profesionales sanitarios por autoinoculación, exposición dérmica, por una herida abierta o por inhalación o ingestión de la suspensión. Aunque en general, la exposición no produce reacciones adversas significativasen individuos sanos, debe evitarse la exposición.
En todo caso, si se sospecha de autoinoculación accidental, se recomienda realizar una prueba de tuberculina/PPD en el momento del accidente y 6 semanas después.
– En pacientes con una capacidad vesical pequeña, debe considerarse el aumento de riesgo de retracción vesical para decidir el tratamiento con este medicamento.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado.

Lactancia

Una mujer en periodo de lactancia con una infección sistémica por BCG, puede infectar a su hijo. Se ignora si el BCG intravesical es excretado con la leche materna, por lo tanto deben tomarse precauciones cuando este fármaco es administrado en periodo de lactancia.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de BCG, intravesical en niños no han sido establecidas. El carcinoma de células transicionales de vejiga se da principalmente en personas de edad avanzada. Uso no recomendado.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Uso aceptado, no obstante se recomienda precaución especial.

Reacciones adversas

La toxicidad y las reacciones adversas aparecen directamente relacionadas con el recuento acumulado de UFC de BCG, administradas durante el número total de instilaciones. Aproximadamente el 90% de los pacientes desarrollan síntomas de irritación local en la vejiga. Se dan muy frecuentemente urgencia de micción y disuria. La cistitis y las reacciones típicamente inflamatorias (granulomas) que se producen en la mucosa vesical tras la instilación de BCG y que causan estos síntomas, pueden ser una parte fundamental de la actividad antitumoral de la BCG. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen en 2 días tras la instilación y la cistitis no requiere tratamiento. Durante el tratamiento de mantenimiento con BCG los síntomas de cistitis pueden ser más pronunciados y prolongados. En estos casos, si se producen síntomas graves, puede administrarse isoniazida (300 mg al día) y analgésicos hasta la desaparición de los síntomas.
– Urinarias: (>10): [CISTITIS], [DISURIA], [MICCION IMPERIOSA], [HEMATURIA]. (1-10%): [INCONTINENCIA URINARIA], [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], anomalías de la orina. (0.1-1%): [PIURIA], contracción vesical, obstrucción uretral, [RETENCION URINARIA]. (<0.01%): [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA].
– Generales: (>10%): [GRIPALES, SINTOMAS], [FIEBRE], [MALESTAR GENERAL], [ASTENIA]. Estos síntomas aparecen normalmente en 4 horas después de la instilación y duran de 24 a 48 horas. La fiebre superior a 39ºC, se resuelve generalmente dentro de las 24 a 48 horas, tras tratarse con antipiréticos (preferiblemente paracetamol) y líquidos. Sin embargo, a menudo no es posible distinguir entre reacciones febriles sin complicaciones y una infección sistémica incipiente por BCG, por lo que puede resultar indicado un tratamiento con fármacos antituberculosos. Si la fiebre es superior a 39ºC y no remite en 12 horas a pesar de tratamiento antipirético, se considera infección sistémica por BCG.
(1-10%): [ESCALOFRIOS]. (0.1-1%): Infección sistémica por BCG. Las infecciones sistémicas por BCG pueden ser debidas a una cateterización traumática, perforación de la vejiga o instilación prematura con BCG tras una RTU amplia de un carcinoma superficial de vejiga. Los primeros síntomas de estas infecciones sistémicas pueden ser neumonitis, hepatitis, y/o citopenia, después de un período de más de 24-48 horas de fiebre y malestar, durante el cual se produce un empeoramiento progresivo de los síntomas. Síntomas locales como prostatitis, epididimitis y orquitis de más de 2-3 días de duración también pueden ser indicativos de infección activa. Los pacientes con síntomas de infección tuberculosa sistémica inducida por el tratamiento con BCG deben recibir antituberculosos según el protocolo de tratamiento utilizado para infecciones tuberculosas. En estos casos están contraindicadas posteriores instilaciones de BCG TICE.
En caso de infección sistémica, la terapia inicial comprende un régimen de tres fármacos (isoniacida-rifampicina-etambutol) con o sin cicloserina, durante unas semanas. Después puede seguirse con un tratamiento de isoniacida y rifampicina. La rifampicina y la isoniacida se administran cuando se aprecian signos de infección activa no sistémica por BCG. Este medicameto no es sensible a la pirazinamida
(<0.01%): Linfoadenopatía, lesiones granulomatosas (se han observado lesiones granulomatosas en diversos órganos, como la aorta, vejiga, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñones, hígado, pulmones, nódulos linfáticos, peritoneo y próstata), dolor torácico, edema periférico
– Osteomusculares: (1-10%): [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS], [MIALGIA]. (<0.01%): [LUMBALGIA], [HIPERTONIA MUSCULAR].
– Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA].
– Respiratorias: (1-10%): [NEUMONITIS]. (0.01-0.1%): [TOS SECA]. (<0.01%): Bronquitis, dísnea, faringitis, rinitis
– Sangre: (1-10%): Anemia. (0.1-1%): [LINFOCITOPENIA], [TROMBOPENIA].
– Piel y anejos: (0.1-1%): [URTICARIA]. (< 0.01%): [ALOPECIA], [EXCESO DE SUDORACION].
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [HEPATITIS], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Aparato reproductor masculino: (0.01-0.1%): [EPIDIDIMITIS]. (<0.01%): [BALANOPOSTITIS], [ORQUITIS], [PROSTATITIS].
– Sistema nervioso central y periférico: (<0.01%): [MAREO], cefalea, [PARESTESIA], anorexia, [CONFUSION], confusión, [SOMNOLENCIA].
– Oculares: (<0.01%): [CONJUNTIVITIS]. Se han observado informes aislados del síndrome de Reiter.
– Metabolismo y la nutrición: ((<0.01%): Disminución del peso corporal.
– Cardiovasculares: (<0.01%): [HIPOTENSION].
– Se han observado casos aisñados de disestesia, dispepsia, flatulencia, hiperestesia, neuralgia, molestias vaginales y vértigo.

Sobredosis

La sobredosis se produce cuando se supera la dosis aconsejada. En cuyo caso, debe vigilarse la aparición de signos de infección sistémica por BCG, y ser tratada con tuberculostáticos.

Periodo de validez

No lleva conservantes. El periodo de validez del producto después de su reconstitución según es de un máximo de 2 horas si se conserva entre 2 y 8ºC protegido de la luz. Desde un punto de vista microbiológico, a menos que se evite el riesgo de contaminación microbiana en la apertura/reconstitución/dilución, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación

Debe ser conservado en nevera entre 2º a 8ºC y protegido de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

– Contiene micobacterias vivas, atenuadas. Debido al potencial riesgo de transmisión debe prepararse y manipularse como un material contaminante.
– Como todos los materiales que hayan estado en contacto con este medicamento (envases, agujas y jeringas) deben desecharse en contenedores especiales para productos biológicos.
– Debe realizarse la manipulación en condiciones asépticas, con mascarilla y guantes de protección, y evitar la contaminación cruzada. Se ha citado infecciones sistémicas por BCG en pacientes que recibieron fármacos parenterales preparados en zonas donde previamente se había preparado la BCG.
– Evitar la diseminación de este medicamento en aerosol e inhalación, por ejemplo realizando las preparaciones en una cámara de flujo laminar vertical (de seguridad biológica). Asimismo, deberá evitarse la exposición de la piel dañada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2005.