Acción y mecanismo

La nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato. La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato. El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona, aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos. Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes la succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Farmacocinética

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas respectivamente. En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP3A4.

Indicaciones

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de [TIROSINEMIA HEREDITARIA DE TIPO I], en combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

Posología

Oral
– Adultos
El tratamiento será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los aminoácidos plasmáticos.
La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.
La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomas administradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeña cantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.
Ajuste de la dosis: Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina, pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína. Si un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina, deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas. Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de 2
mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de peso corporal. Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la porfobilinógeno (PBG)
sintasa en eritrocitos).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos

Precauciones

– Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales: Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 µmol/l, deberá establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la concentración plasmática de tirosina
reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.
– Control hepático: La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.
– Control de las plaquetas y leucocitos: Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han observado algunos casos de [TROMBOPENIA] y [LEUCOPENIA] reversibles durante la exploración clínica.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento exactamente como le hayan indicado.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Conjuntamente con el tratamiento con nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los aminoácidos plasmáticos

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.
– Inductores o inhibidores enzimáticos: La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.
A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
– Alimentos: No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto, se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera rutinaria.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el empleo de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la función reproductora. El riesgo potencial en humanos es desconocido. La nitisinona no deberá usarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han mostrado efectos adversos postnatales mediante la exposición de nitisinona en la leche. Por lo tanto, las madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo para los lactantes

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas, como mínimo, como posiblemente relacionadas con el tratamiento se enumeran a continuación, por sistemas orgánicos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1-10%) o poco frecuentes (0,1-1%).
– Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: Frecuente; [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [GRANULOCITOPENIA]. Poco frecuente; [LEUCOCITOSIS].
– Alteraciones oculares: Frecuente; [CONJUNTIVITIS], [OPACIFICACIONES DE LA CORNEA], [QUERATITIS], [FOTOFOBIA], [DOLOR OCULAR]. Poco frecuente; [BLEFARITIS].
– Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: Poco frecuente; [PRURITO], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] eritematoso.
El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de tirosinemia

Sobredosis

– Síntomas: No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de tirosinemia.
– Tratamiento: No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la sobredosis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Diciembre de 2005