Acción y mecanismo

Ganirelix provoca una supresión rápida y profunda, pero reversible, de la secreción de gonadotropinas (en especial, de LH), mediante el bloqueo reversible y competitivo de los receptores de la GnRH en la hipófisis. Esto permite controlar el inicio de la fase lútea del ciclo menstrual, mediante la inducción de la liberación de LH mediante la aplicación de HCG cuando los folículos hayan alcanzado un tamaño y madurez apropiados (lo que generalmente se determina mediante ultrasonidos).
Tras la administración de dosis múltiples de ganirelix, las concentraciones séricas de LH y FSH experimentaron una reducción máxima del 74% a las 4 horas y del 32% a las 16 horas.
La hiperestimulación ovárica controlada con FSH se puede iniciar al segundo o tercer día de la menstruación, inyectándose una única dosis diaria de ganirelix a partir del sexto día de la administración de FSH.

Farmacocinética

Subcutánea:
– Absorción: Tras una única administración subcutánea de 0,25 mg, los niveles séricos de ganirelix aumentan rápidamente y alcanzan los niveles máximos (Cmax) de aproximadamente 15 ng/ml en el plazo de 1 a 2 horas (tmax). La biodisponibilidad es aproximadamente 91 %.
Después de administrar repetidamente 0,25 mg/día se alcanza el nivel de estado de equilibrio de aproximadamente 0,6 ng/ml en un plazo de 2 a 3 días. El análisis farmacocinético indica una relación inversa entre el peso corporal y las concentraciones séricas de ganirelix.
– Metabolismo: Ganirelix es el componente mayoritario circulante en plasma, siendo también el principal compuesto hallado en orina. Las heces contienen solamente metabolitos. Los metabolitos son pequeños fragmentos peptídicos formados por la hidrólisis enzimática de ganirelix en lugares restringidos.
– Eliminación: La excreción tiene lugar por vía fecal (aproximadamente 75%) y urinaria (aproximadamente 22%)
La semivida de eliminación es de aproximadamente 13 horas y el aclaramiento es de aproximadamente 2,41/h.

Indicaciones

– [REPRODUCCION ASISTIDA]: Prevención de picos prematuros de hormona luteinizante (LH) en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para técnicas de reproducción asistida (TRA).
En los ensayos clínicos se utilizó el medicamento con hormona estimulante del folículo (FSH) humana recombinante.

Posología

La hiperestimulación ovárica controlada con FSH se puede iniciar al segundo o tercer día de la menstruación.
Subcutánea: 0,25 mg una vez al día, iniciándose el sexto día de la administración de FSH.
El inicio puede retrasarse en ausencia de crecimiento folicular, aunque la experiencia clínica se basa en iniciar el sexto día de la administración de FSH.
Ganirelix no debe mezclarse con la FSH, pero ambas preparaciones deben administrarse aproximadamente al mismo tiempo, aunque no en el mismo lugar.
Los ajustes de la dosis de FSH deben basarse en el número y tamaño de los folículos en crecimiento, más que en la cantidad de estradiol circulante.
Se continuará el tratamiento diario hasta que se evidencien suficientes folículos de tamaño adecuado. La maduración final de los folículos puede inducirse administrando gonadotrofina coriónica humana (hCG). En base a la semivida de ganirelix, el tiempo transcurrido entre dos inyecciones y entre la última inyección de ganirelix y la inyección de hCG no debe exceder las 30 horas, ya que de otro modo, puede presentarse un pico prematuro de LH. Por tanto, si la inyección es por la mañana, el tratamiento debe mantenerse durante todo el período de tratamiento con gonadotrofina, incluyendo el día en que se induce la ovulación. Si la inyección es por la tarde, la última inyección debe administrarse durante la tarde de la víspera del día en que se induce la ovulación.
Ganirelix ha mostrado ser seguro y efectivo en pacientes sometidas a múltiples ciclos de tratamiento. No se ha estudiado la necesidad de soporte en ciclos con ganirelix durante la fase lútea. En los ensayos clínicos se administró soporte en la fase lútea de acuerdo con la práctica del centro.
– Insuficiencia hepática o renal: No hay experiencia en sujetos con insuficiencia hepática o renal. Por tanto, no pueden proporcionarse recomendaciones posológicas específicas.
– Normas para la correcta administración: vía subcutánea, preferiblemente en el muslo. Debe variarse el lugar de la inyección para prevenir una lipoatrofia. La paciente o su pareja pueden administrar ellos mismos las inyecciones, siempre y cuando se les haya instruido adecuadamente y puedan acudir al consejo de un experto.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Hipersensibilidad a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) o a cualquiera de sus análogos.
– Insuficiencia moderada o grave de la función renal o hepática.
– Embarazo o lactancia.

Precauciones

– [ALERGIA]: Debe tenerse especial cuidado en caso de mujeres con signos y síntomas de situaciones de alergia activa. En ausencia de experiencia clínica, no se aconseja el tratamiento en mujeres con situaciones de alergia graves.
– Hiperestimulación ovárica: Durante o después de la estimulación ovárica puede producirse un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Este síndrome debe considerarse como un riesgo intrínseco de la estimulación gonadotrófica. El SHO debe ser tratado de forma sintomática, por ejemplo indicando reposo, perfusión intravenosa de electrolitos o expansores del plasma y heparina.
Dado que las mujeres infértiles que se someten a reproducción asistida, particularmente FIV, presentan
con frecuencia anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazos ectópicos. Por tanto,
es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazo sea intrauterino.
– La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de Técnicas de Reproducción Asistida (ART) puede ser más elevada que con la concepción espontánea. Esto puede ser debido a diferencias en las características de los progenitores (p. ej. edad de la madre, características del semen) y a una mayor incidencia de embarazos múltiples. En ensayos clínicos en los que se han estudiado más de 1000 recién nacidos, se ha demostrado que la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos tras un tratamiento de HOC utilizando ganirelix es comparable con la incidencia registrada tras un tratamiento de HOC utilizando un agonista de la GnRH.
– No se ha establecido la seguridad y eficacia en mujeres que pesan menos de 50 kg o más de 90 kg.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos. En animales, la exposición a ganirelix en el período de la implantación causó resorción de las crías. Se desconoce la importancia de estos datos para los humanos. Uso contraindicado.

Lactancia

No se conoce si ganirelix se excreta con la leche materna. Uso contraindicado.

Reacciones adversas

– Dermatológicas, en el punto de inyección: reacción dermatológica local en el lugar de inyección (principalmente enrojecimiento, con o sin hinchazón). En los estudios clínicos, una hora tras la inyección, la incidencia de al menos una reacción dermatológica local moderada o intensa por ciclo de tratamiento fue 12% en las pacientes tratadas con ganirelix y 25% en las pacientes tratadas con un agonista de la GnRH por vía subcutánea. Las reacciones locales desaparecen en general dentro de las 4 horas tras administración.
Se ha comunicado empeoramiento de un eczema preexistente en 1 sujeto tras la primera dosis de ganirelix.
– Gastrointestinales: (> 1%) náuseas.
– Sistema Nervioso: (>1%) cefalea. Las reacciones adversas poco frecuentes (<1%) notificadas en los estudios clínicos son mareos, astenia y malestar.
– Ginecológicas: Otras reacciones adversas notificadas están relacionados con el tratamiento para la hiperestimulación ovárica controlada en TRA, por ej., dolor abdominal, SHO, embarazo ectópico y aborto.

Sobredosis

La sobredosis en humanos puede causar una prolongación de la acción. En caso de sobredosis, el tratamiento con ganirelix deberá suspenderse (temporalmente).
No se dispone de datos de toxicidad aguda en humanos. Los estudios clínicos con la administración por vía subcutánea a dosis únicas de hasta 12 mg no mostraron acontecimientos adversos sistémicos. En estudios de toxicidad aguda en ratas y en monos sólo se observaron efectos tóxicos inespecíficos tales como hipotensión y bradicardia tras la administración intravenosa de ganirelix a dosis de más de 1 y 3 mg/kg, respectivamente.