Acción y mecanismo

Antineoplásico, perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[trans-l-1,2-DACH) platino].
Muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cancer colorectal en humanos. Demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo. Aunque no está totalmente elucidado, parece que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.
Eficacia clínica: la experiencia clínica en pacientes con cancer colorectal no-pretratados, muestra que el tratamiento con oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas) combinado con 5-fluororuracilo/leucovorin, comparado con 5-fluororuracilo/leucovorin solo, aumenta a más del doble el porcentaje de respuesta (49% vs 22%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,2 vs 6 meses). No se encontraron diferencias estadísticas entre los dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad de vida. Sin embargo, los logros en la calidad de vida fueron mejores en el brazo control para el estado global de salud y dolor, y peores en el brazo tratado con oxaliplatino para náuseas y vómitos.
En pacientes con cancer colorrectal metastásico no pretratado, el oxaliplatino dado a una dosis de 130 mg/ m2 cada tres semanas y combinado con 5-fluorouracilo/leucovorin se evaluó también en comparación con 5-fluorouracilo/leucovorin solo.
La eficacia de los resultados fueron de la misma magnitud que los obtenidos con un régimen de 85 mg/m2 cada dos semanas. Oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo/leucovorin aumenta en más del doble el porcentaje de respuesta (34% vs 12%) y prolonga la supervivencia libre de progresión (8,3 vs 4,2 meses). Se observó una alta incidencia de efectos secundarios gastrointestinales en el régimen de cada tres semanas. Para la diarrea, la incidencia por ciclo decrece con la repetición de ciclos. Fiebre de gravedad moderada e infecciones (grado 1-2) han sido menos frecuentes con el régimen de cada tres semanas (2 y 6% de los pacientes respectivamente).
La toxicidad neurológica fue similar con un riesgo de aparición de desórdenes funcionales, para una dosis acumulativa de aproximadamente 800 mg/ m2 (ej. 6 ciclos ), del 15% o menos.
Con el régimen de cada tres semanas, se aplican las mismas reglas que las utilizadas para el régimen de cada dos semanas, aplicada para ajustes de dosis (las reducciones de las dosis fueron desde 130 mg/ m2 a 100 mg/ m2).
En segunda línea de tratamiento, no hay estudios comparativos para evaluar la eficacia. En un estudio en fase II, con pacientes a los que se les añade oxaliplatino al mismo régimen de 5-fluorouracilo con el que se ha documentado evidencia de progresión, se ha documentado un 20% de tasas de respuesta con al menos el 30% de los pacientes libres de progresión 6 meses después.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 h a 130 mg/ m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos, registraron los siguientes datos:
Al final de la perfusión de 2 h, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/ m2 cada dos semanas o 130 mg/ m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.
La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.
In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.
Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 h.
La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.
La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 h tras administración.
En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.
Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ( 2,18 l/h a 9,95 ( 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ( 40,9 l a 241 ( 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

Indicaciones

En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:
– [CANCER COLORRECTAL]: Tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.
– [CANCER DE COLON]: Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras la resección completa del tumor primario.

Posología

Via iv:
– Adultos: 85 mg/m2 iv, repetida cada dos semanas (en el caso de tratamiento adyuvante se repetira durante 12 ciclos – 2 meses-). La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco. Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas. Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 h de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%.
Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para cada dos semanas de régimen de tratamiento, se ha utilizado 5-fluorouracilo en bolus y perfusión continua.
– Insuficiencia renal: no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada. No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.
– Insuficiencia hepática: no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de oxaliplatino en el subconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.
– Ancianos: no se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica a la dosis en pacientes ancianos.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
– Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Unicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y diluir el liofilizado.
– La administración de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.
– No se requiere hiperhidratación.
– El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5%, se perfundirá bien por vía venosa periférica, bien por vía venosa central durante 2-6 h.
– En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Contraindicaciones

– Antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.
– [DEPRESION MEDULAR] antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos <2x10^9/l y/o plaquetas <100x10^9/l.
– [NEUROPATIA PERIFERICA] sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco.
– Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina (30 ml/min).

Precauciones

– La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: no se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada de acuerdo a la toxicidad.
– Reacciones alérgicas. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado.
– Extravasación. Oxaliplatino es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasación, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se iniciará un tratamiento sintomático local.
– Toxicidad neurológica. La toxicidad neurológica deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente.
En los pacientes que desarrollen [DISESTESIA] laringofaríngea aguda durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 h de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 h.
En caso de aparición de síntomas neurológicos ([PARESTESIA], [HORMIGUEO]), el ajuste de la dosis de oxaliplatino será función de la duración y gravedad de dichos síntomas:
* Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2.
* Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2.
* Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.
* Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.
– Emesis. La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo.
– Toxicidad hematológica. Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x10^9/l o plaquetas < 50x10^9/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.
– Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.
– Si aparece [DIARREA] de grado 4 (OMS), [NEUTROPENIA] de grado 3-4 (neutrófilos < 1x10^9/l ) o [TROMBOPENIA] de grado 3-4 (plaquetas < 50x10^9/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá en un 25% adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

Embarazo

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas.
Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no recomendado durante el embarazo y debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Lactancia

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna.
El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Ancianos

No se prevén problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

– Hematológicas: en monoterapia (130 mg/m2 cada 3 semanas) entraña poca toxicidad hematológica grave. Cuando se utiliza con 5-fluorouracilo y ácido folínico, la incidencia de [NEUTROPENIA] y [TROMBOPENIA] es superior a la observada cuando se asocian sólo 5-fluorouracilo y ácido folínico.
– Digestivas: en monoterapia (130 mg/m2 cada 3 semanas) causa [NAUSEAS], [VOMITOS] y [DIARREA] (no son graves en la mayoría de los casos). Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes. Cuando se combina con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), tanto la frecuencia como la gravedad de la diarrea y de la mucositis aumenta de modo significativo respecto de la observada con 5- fluorouracilo solo.
El [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] de grados 1 y 2 son frecuentes durante el tratamiento con oxaliplatino. En los estudios que comparan la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico con la asociación 5-fluorouracilo-ácido folínico-oxaliplatino, la incidencia de elevaciones enzimáticas de grados 3-4 es comparable en ambos grupos.
– Neurológicas: la toxicidad nerviosa es dosis-limitante; [NEUROPATIA PERIFERICA] sensitiva (85-95%)caracterizada por [DISESTESIA] y/o [PARESTESIA] de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío.La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos y habitualmente son reversibles entre los ciclos. La aparición de dolores y deterioro funcional (que incluye dificultad de ejecución de gestos finos) puede conllevar un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento. Dicho deterioro funcional es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada superior a 800 mg/m2 (ej.10 ciclos), es < 15%. La sintomatología neurológica mejora la mayoría de las veces al suspender el tratamiento.Síndrome agudo de disestesia faringolaríngea: (1-2%) Suele aparecer unas horas después de la administración, y a menudo tras exposición al frío. Se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (hipoxia, laringoespamo, broncoespasmo). Otras reacciones adversas son espasmos de mandíbula, sensación anormal en la lengua con posible [DISARTRIA] y una sensación de presión en el tórax. Es rápidamente reversible, incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión en los ciclos siguientes favorece la disminución de la incidencia.
Otros signos de síntomas neurológicos: [REFLEJOS TENDINOSOS, PERDIDA] y signo de Lhermittes.
– Reacciones alérgicas: poco frecuentes: igual que con otros derivados del platino, desde [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] a [ANAFILAXIA].
– Ototoxicidad (<1%); no se ha comunicado ninguna alteración auditiva grave.
– Anomalías de la función renal (3%).
– En asociación con el 5-fluorouracilo, se ha comunicado [FIEBRE] de gravedad moderada (36%). [INFECCION] de grados 1-2 (23%). [NEUTROPENIA] febril (< 2%).
– [ALOPECIA] moderada en un 2% de los pacientes tratados con oxaliplatino como monoterapia; la combinación con 5-fluorouracilo no aumenta la incidencia de la alopecia observada tras el tratamiento con 5-fluorouracilo solo.
– Oxaliplatino es poco o nada vesicante. Se ha informado de inflamaciones localizadas, ligeras o moderadas.
– [PERDIDA DE VISION] transitoria (< 0,1%)