Acción y mecanismo

Paclitaxel es un agente antineoplásico de tipo diterpenoide, derivado del núcleo del taxeno. Actúa como citostático, al promover la formación de los microtúbulos celulares anómalos, y estabilizar la estructura de éstos. Así, es capaz de inhibir la formación del huso mitótico durante la división celular, bloqueando el proceso de mitosis.

Farmacocinética

El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95-98%. Es metabolizado en un 80-90% en el hígado a través del cirotcromo P-450, con formación de derivados hidroxilados, siendo eliminado mayoritariamente con la bilis. Su semivida de eliminación es de 3-52.7 h.

Indicaciones

– [CANCER DE OVARIO], sólo o en combinación con cisplatino: * Como tratamiento de primera línea en combinacion con cisplatino en pacientes con enfermedad avanzada o enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.
* En segunda en el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con derivados del platino.
– [CANCER DE MAMA]: * En el tratamiento adyuvante, para el tratamiento de pacientes con carcinoma de mama y ganglios positivos, después de haber recibido la combinación de antracicilina y ciclofosfamida, tratamiento (AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.
* Tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antracicilina en pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
* Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con derivados de antraciclina
– [CANCER DE PULMON] no microcítico avanzado: En combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.
– [SARCOMA DE KAPOSI]: tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.
Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados

Posología

Infusión iv, adultos.
– Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m2 de paclitaxel iv durante 3 h, seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
– Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 h, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
– Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: 175 mg/ml administrado durante un periodo de 3 h, con un intervalo de tres semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos, y a continuación del tratamiento AC.
– Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/día), debe administrarse 24 h después de la doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m2 vía iv durante un periodo de tres h, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.
Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2 administrados iv durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos. La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.
– Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 h, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
– Tratamiento del CPNM avanzado: 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 h, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
– Tratamiento de sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.
Antes de la administración de paclitaxel se aconseja realizar el siguiente tratamiento: 12 y 6 h antes, dexametasona (20 mg, oral); 30-60 min antes difenhidramina (50 mg, iv) o dexclorfeniramina (5 mg, iv) y cimetidina (300 mg, iv) o ranitidina (50 mg, iv).
Durante la primera hora de la administración iv de paclitaxel debe controlarse cada 15 min la tensión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria y la temperatura corporal del paciente.
Las dosis posteriores de paclitaxel deben administrarse según tolerancia. No se reanudará hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1500/mm3 y el de plaquetas > 100000/mm3. Los pacientes que presenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm3 durante > 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis inferior en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos.
– Normas para la correcta administración: iv infusión, previa dilución hasta 0,3-1,2 mg/ml en ClNa 0,9%, dextrosa 5%, ClNa 0,9% y dextrosa 5% o solución Ringer con dextrosa 5%.
Estabilidad de la solución diluida: 27 h a 25 Cº y luz normal (incluyendo preparación y administración). No refrigerar.
No deben emplearse envases de PVC, debido al riesgo de lixiviación del mismo, debido al contenido de cremofor en las formaciones de paclitaxel.

Contraindicaciones

– Alergia al paclitaxel
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INSUFICIENCIA CORONARIA], [ARRITMIA CARDIACA] y/o historial de [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO].
– Pacientes con sarcoma de Kaposi que sufren infecciones concurrentes, graves e incontroladas.

Precauciones

– Deberá realizarse un especial control clínico en [INSUFICIENCIA HEPATICA], así como en [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA] y/o [NEUROPATIA PERIFERICA].
– [DEPRESION MEDULAR]: No se recomienda la administración de paclitaxel en pacientes con recuentos de neutrófilos inferiores a 1500/mm3 y una cifra de plaquetas <100000/mm3.
– Neuropatía periférica: reducir la dosis un 20% en ciclos sucesivos.
– Insuficiencia hepática moderada: incremento de la mielotoxicidad con infusiones superiores a 3 h.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar reacciones alérgicas graves.

Interacciones

Este medicamento puede potenciar la toxicidad del retinol.
– Cisplatino: marcada mielosupresión y reducción del 20% en el claramiento de paclitaxel, cuando se administra paclitaxel después de cisplatino. No se observa interacción cuando paclitaxel se administra antes que cisplatino.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de paclitaxel, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Ketoconazol: posible inhibición del metabolismo hepático del paclitaxel.

Análisis clínicos

Puede alterar los valores de las determinaciones analíticas en sangre de bilirrubina, fosfatasa alcalina y/o transaminasas (aumento biológico).

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios con ratas y conejas han registrado efectos maternotóxicos, embriotóxicos y fetotóxicos tales como abortos, disminución del cuerpo lúteo, disminución de implantaciones y fetos vivos, aumento de las resorciones y muerte embriofetal; no obstante, no se registraron alteraciones externas, de los tejidos blandos o esqueléticas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el paclitaxel puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de paclitaxel en mujeres embarazadas se limita a situaciones en las que se encuentre amenazada la vida de la madre o en enfermedades severas en las que otros fármacos no puedan ser usados o sean ineficaces. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

Se ignora si el paclitaxel es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

Aunque la seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en ancianos no han sido completamente establecidas, una proporción importante de pacientes con carcinoma ovárico metastásico refractario tratados con el fármaco fueron mayores de 60 años, sin que se hayan registrado diferencias significativas respecto a la eficacia y tolerancia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes. No obstante, los ancianos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Prácticamente el 100% de los pacientes experimentan algún tipo de efecto adverso, aunque la incidencia de efectos adversos graves es del 10%.
Los efectos secundarios más característicos son:
– Alteraciones digestivas: anorexia (25%), diarrea (25%), estreñimiento (18%), mucositis (20%), náuseas y vómitos (20-50%), pancreatitis (1-2%).
– Alteraciones hepatobiliares: Incremento de los valores de fosfatasa alcalina y de transaminasas (5%).
– Alteraciones alérgicas/dermatológicas: alopecia (100%), angioedema (2%), erupciones exantemáticas (20%), fiebre (5%), urticaria (2%).
– Alteraciones sanguíneas: anemia (60-65%), neutropenia (20-50%, grave en el 5-10%), trombocitopenia (5-10%, grave en el 1%).
– Alteraciones cardiovasculares: arritmia cardíaca (15-20%), bradicardia (10%), hipotensión (20-25%), taquicardia (10-15%).
– Alteraciones neurológicas: neuropatía periférica (55-65%, grave en el 2-5%).
– Alteraciones osteomusculares: artralgia y mialgia (50-60%).

Dopajes

Está prohibido durante la competición en ciertos deportes. La detección se realizará por análisis de aliento y/o de la sangre. El umbral de violación de norma antidopaje de cada Federación se indica entre paréntesis (valores hematológicos): automovilismo: 0,10 g/l, bolos: 0,10 g/l, deportes aéreos: 0,20 g/l, kárate: 0,10 g/l, motociclismo: 0,10 g/l, motonaútica: 0,30 g/l, pentatlón moderno en disciplinas con tiro: 0,10 g/l, tiro con arco: 0,10 g/l.
El alcohol se considera sustancia específica y, por tanto, una violación de la norma en la que esté involucrada esta sustancia puede ocasionar una reducción de sanción siempre y cuando el deportista pueda demostrar que el uso de la sustancia específica en cuestión no fue con intención de aumentar su rendimiento deportivo.