Acción y mecanismo

Analgésico no opioide y antipirético, derivado del p-aminofenol. Bloquea periféricamente los impulsos del dolor a través de la inhibición reversible de la ciclooxigenasa, enzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas. La acción antipirética se debe a la inhibición de prostaglandinas a nivel de centro termorregulador situado en el hipotálamo. Ha demostrado propiedades antiinflamatorias débiles en algunas alteraciones no reumáticas. En otras circunstancias no es de esperar acción antiinflamatoria. A igualdad de dosis, la potencia analgésica y antipirética del paracetamol es similar a la del ácido acetilsalicílico.

Farmacocinética

Vía oral, rectal:.
– Absorción: Su biodisponibilidad es del 75-85%. Es absorbido amplia y rápidamente (Tmáx: 10-60 min), alcanzando una concentración plasmática de 2.1 mcg/ml (dosis única oral de 500 mg). El tiempo hasta efecto máximo es de 1 a 3 h, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas (formas convencionales).
– Distribución: Se distribuye amplia y uniformemente por la mayoría de los tejidos corporales. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10%-25%.
– Eliminación: Es metabolizado en el hígado por el sistema microsomal P-450, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico, menos del 5% se excreta en forma inalterada. Una pequeña cantidad de paracetamol es desacetilado a p-aminofenol, metabolito al parecer responsable de la metahemoglobinemia del paracetamol. Su semivida de eliminación es de 1.5-3 h. (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática). Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos, por agotamiento de glutation.

Indicaciones

– [DOLOR]: tratamiento sintomático del dolor de intensidad leve o moderada.
– [FIEBRE]

Posología

Oral:
– Adultos: 325-650 mg/4-6 h ó 1g /6-8 h, hasta un máximo de 4 g/día.
– Niños: Menores de 3 meses: 10 mg/kg de peso por toma, que puede repetirse cada 4-6 horas hasta un máximo de 4 tomas/día. De 3 meses a 1 año: 60-120 mg; de 1 a 5 años: 120-250 mg; de 6-12 años: 250-500 mg. Estas dosis pueden repetirse cada 4-6 h si fuera necesario, hasta un máximo de 4 tomas/día.
Puede establecerse un esquema de dosificación de 10 mg/Kg de peso, por toma, con un intervalo mínimo de 4 horas, o bien de 15 mg/kg de peso, por toma, cada 6 horas.
Rectal:
– Adultos: 600-650 mg/4-6 h, hasta un máximo de 4 g/día.
– Niños: Niños de 1 a 3 años: 150 mg que puede repetir 4 ó 5 veces al día sin exceder de un total de 5 dosis en 24 horas. Niños de 4 a 8 años: 300 mg. Esta dosis se puede repetir 4 ó 5 veces al día sin exceder de un total de 5 dosis en 24 horas.
– Nota: A medida que los síntomas dolorosos o febriles desaparezcan, debe suspenderse la medicación. Salvo prescripción médica, no se aconseja administrar durante más de 5 días consecutivos sin consejo médico.
– Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min.) el intervalo entre dos administraciones deberá ser, como mínimo, de 8 horas.
– Normas para la correcta administración: flashtabs: en niños menores de 6 años, los comprimidos bucodispersables se disolverán en una cuchara de agua o leche (no en zumo de fruta, por el riesgo de sabor amargo) antes de ser admistrados. En adultos o niños de más de 6 años: disolver los comprimidos bucodispersables en la boca; éstos se deshacen rápidamente en la boca.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A PARACETAMOL].
– [HEPATOPATIA] (con insuficiencia hepática o sin ella), [HEPATITIS] viral: aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.

Precauciones

– [ALCOHOLISMO CRONICO]: El consumo crónico de bebidas alcohólicas (más de 3-4 bebidas/día) puede potenciar la toxicidad hepática del paracetamol. Los alcohólicos crónicos deben evitar tratamientos prolongados o dosis excesivas de paracetamol (no deben administrase más de 2 g/día). Se ha observado aumento de la incidencia de hepatotoxicidad y hemorragias digestivas en pacientes tratados con dosis fijas de paracetamol más ácido acetilsalicílico.
– [ANEMIA]: debido a la posible aparición de alteraciones sanguíneas como trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, etc., se recomienda precaución en pacientes con anemia, evitando tratamientos prolongados. En estos pacientes existe el riesgo que no se manifieste la cianosis a pesar de las concentraciones elevadas de metahemoglobina.
También se evitarán tratamientos prolongados en pacientes con alteraciones cardiacas o pulmonares.
– [ANEMIA POR DEFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA]: se han observados casos de hemolisis.
– [INSUFICIENCIA RENAL] grave con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, el intervalo entre dos tomas será como mínimo de 8 h. En pacientes con insuficiencia renal grave o moderada puede haber acumulación de derivados conjugados de paracetamol. Tratamientos prolongados con dosis elevadas aumentan el riesgo de toxicidad renal.
– [ALERGIA A SALICILATOS]: el paracetamol como analgésico y antipirético constituye una alternativa muy válida en pacientes alérgicos a salicilato. No obstante, se han observado reacciones broncoespásticas en algunos pacientes asmáticos hipersensibles al ácido acetilsalicílico o a otros AINE´s. Aunque la incidencia de reacción cruzada es baja (menos del 5%), se aconseja control clínico en pacientes alérgicos a salicilatos tratados con paracetamol.
– Si el dolor se mantiene durante más de 10 días (5 días para los niños) o la fiebre durante más de 3 días, o empeora o aparecen otros síntomas, se debe reevaluar la situación clínica.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene propilenglicol. A dosis superiores a 200 mg/kg en niños y 400 mg/kg en adultos puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene azorrubina como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con [ALERGIA A SALICILATOS].

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Dosis elevadas o tratamientos prolongados sin control clínico, pueden producir alteraciones de hígado, sobre todo en pacientes que consumen habitualmente bebidas alcohólicas.
– No utilice este medicamento más de 10 días seguidos sin control médico. Tratamientos prolongados o dosis elevadas se deben tomar bajo supervisión del médico.
– No sobrepasar la dosis diaria recomendada (máximo 4 g/día; 2 g/día en alcohólicos).
– No utilice paracetamol junto a antiinflamatorios (AINE´S) sin consentimiento médico.
– La cafeína aumenta el efecto analgésico del paracetamol.
– La fenacetina (metabolito del paracetamol) puede oscurecer la orina.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Durante tratamientos prolongados se aconseja realizar controles periódicos de la función hepática y fórmula sanguínea completa.
– Aunque no reduce considerablemente la inflamación, se han obtenido efectos muy positivos en procesos artríticos de rodilla, probablemente debido a su efecto analgésico.
– Algunos granulados efervescentes continen una cantidad considerable de sales de sodio.
– Los alimentos retrasan la absorción del paracetamol.

Interacciones

El paracetamol se metaboliza a nivel hepático, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos, por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismas vías de metabolización. Así, existen datos clínicos de interacciones a este nivel con los siguientes fármacos:
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por posible inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. Dada su aparente escasa relevancia clínica, se considera la alternativa terapéutica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. No obstante, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
– Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.
– Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.
– Cloranfenicol: potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
– Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Lamotrigina: disminución del área bajo curva (20%) y de la vida media (15%) de lamotrigina, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: aumento del aclaramiento de paracetamol por posible inducción de su metabolismo hepático.
Además, existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:
– Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.
El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa; reducción (interferencia analítica) de glucosa.
– Orina: aumento (interferencia analítica) de metadrenalina y ácido úrico.
– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol aumenta la cantidad aparente de PABA recuperada. Se aconseja interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.
– Determinación de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsos negativos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

Embarazo

Categoría B de la FDA. No se han realizado estudios de reproducción con la forma intravenosa de paracetamol en animales. Sin embargo, estudios con la vía oral no mostraron malformaciones ni efectos fetotóxicos. El paracetamol atraviesa la placenta. La experiencia clínica de la administración intravenosa de paracetamol es limitada. Con respecto a la vía oral, no hay evidencia de una relación entre el uso de paracetamol y defectos congénitos. En un estudio, tres casos de dislocación de la cadera congénita pudieran estar asociados con paracetamol, no obstante, se requiere confirmación. También, se ha registrado un caso de anemia severa en una madre y enfermedad fatal del riñón en el neonato probablemente debido al uso de dosis altas orales diarias continuas del fármaco. El uso de dosis orales terapéuticas a corto plazo está generalmente aceptado en todas las etapas del embarazo. Por vía oral, se ha usado como antipirético justo antes del parto en mujeres con fiebre secundaria a corioamnionitis, observándose una mejora significativa en el estado fetal y del recién nacido, después de la normalización de la temperatura materna. El paracetamol intravenoso sólo debe utilizarse después de una cuidadosa valoración de la relación beneficio-riesgo. En este caso, la posología y la duración recomendadas deben observarse estrictamente.

Lactancia

El paracetamol se excreta con la leche materna en bajas concentraciones. Se han observado concentraciones máximas de 10-15 mcg/ml a las 1-2 h con dosis oral única de 650 mg. No se ha detectado paracetamol o sus metabolitos en la orina del lactante tras administración materna oral. No se han registrado efectos adversos en los recién nacido tras la administración materna oral, excepto un caso aislado de un lactante con erupción maculopapular reversible en el la parte superior del tronco y la cara. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de paracetamol compatible con la lactancia materna.

Niños

No se han registrado problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad, no obstante, se ha registrado toxicidad hepática y muerte en casos aislados de niños que recibían dosis múltiples excesivas de paracetamol. Uso aceptado en niños. Se recomienda utilizar dosis basadas en el peso, empleando el sistema de medición de dosis provisto con la determinada formulación farmacéutica en cada caso, sin exceder la dosis diaria recomendada. También se debe informar de no utilizar conjuntamente con otros productos que contengan paracetamol a causa del riesgo potencial de sobredosis.

Ancianos

En pacientes geriátricos se ha observado un aumento de la semivida de eliminación del paracetamol, por lo que se recomienda reducir la dosis de adulto en un 25%. Hasta ahora no se ha establecido si el riesgo de hepatotoxicidad está aumentado en estos pacientes. En términos generales, se le considera el analgésico de elección den dolor leve o moderado.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de paracetamol son, en general, infrecuentes aunque moderadamente importantes en algunos casos. Los efectos adversos más característicos son:
– Sanguíneas: excepcionalmente, alteraciones sanguineas, como [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA], [PANCITOPENIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCITOSIS] y [ANEMIA HEMOLITICA] (en pacientes con déficit de G6PD).
– Gastrointestinal: [HEPATOTOXICIDAD] (asociada a casos de sobredosis).
– Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA], [DERMATITIS ALERGICA], [FIEBRE].
– Endocrinas/Metabólicas: excepcionalmente, [HIPOGLUCEMIA], en especial a niños.
– Hepatobiliares: rara vez, [ICTERICIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Genitourinarias: [PIURIA] esteril (orina turbia), efectos adversos renales (con dosis elevadas).
– Cardiovasculares: rara vez, [HIPOTENSION].

Sobredosis

– Síntomas: la sobredosis incluye: mareos, vómitos, pérdida de apetito, ictericia y dolor abdominal. Si se ha ingerido una sobredosis debe acudirse rápidamente a un centro médico aunque no haya síntomas, ya que estos, muy graves, se
manifiestan generalmente al tercer día después de su ingestión.
La sobredosificación se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis: Fase | (12-24 h): náuseas, vómitos, diaforesis, anorexia; Fase II (24-48 h): mejoría clínica, comienzan a elevarse los niveles de AST, ATL, bilirrubina y protrombina; Fase III (72-96 h): pico de hepatotoxicidad, pueden aparecer valores de 20.000 para AST; Fase IV (7-8 días): recuperación.
Se considera sobredosis de paracetamol, la ingestión de una sola toma de más de 6 g en adultos y 100 mg/kg en niños. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente fatales. Los síntomas de hepatotoxicidad incluyen náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48-72 h después de la ingestión. Pacientes en tratamientos con barbitúricos o alcohólicos crónicos pueden ser susceptibles a la toxicidad de una sobredosis de paracetamol.
– Tratamiento: en todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 h siguientes a la ingestión.
Antídoto específico: N-acetilcisteina 300 mg/kg (equivalente a 1.5 ml/kg de solución acuosa al 20%) vía iv durante 20 h 15 min según el siguiente esquema.
I) Adultos: Dosis de ataque: 150 mg/kg iv lenta o diluidos en 200 ml de glucosa 5% durante 15 minutos. Mantenimiento: inicialmente 50 mg/kg en 500 ml de glucosa 5% en infusión lenta durante 4 h; posteriormente, 100 mg/kg en 1000 ml de glucosa al 5% infusión iv durante 16 h.
II) Niños: El periodo en el que el tratamiento ofrece la mayor garantía de eficacia se encuentra dentro de las 8 h siguientes a la ingestión de la sobredosis. La efectividad disminuye progresivamente trascurridas 8 h, siendo ineficaz a partir de las 15 h de la intoxicación. El volumen de la solución de glucosa al 5% para infusión debe ajsutarse a la edad y peso del niño.
La administración de la solución de N-acetilcisteína 20% prodrá ser interrumpida cuando las concentraciones plasmáticas de paracetamol sean inferiores a 200 mcg/ml.