Acción y mecanismo

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroídico (AINE) que presenta una actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa.
El conducto arterioso es un vaso que durante el período fetal comunica la bifurcación de la arteria pulmonar con la aorta descendente. En esta etapa la mayor parte del aporte sanguíneo evita la circulación pulmonar y va hacia la aorta a través del conducto arterioso, el cual se mantiene permeable con bajas tensiones de oxígeno y con suficientes niveles circulantes de prostaglandina E2(PG E2).
Fisiológicamente el factor más importante que estimula el cierre del CA en el momento del nacimiento es el aumento de la concentración de oxígeno, que actúa directamente sobre el músculo liso de la pared del conducto arterioso, respuesta que aumenta con la edad gestacional. Otro factor es el nivel de prostaglandinas(PGs) circulantes, alto en el feto asegurando su permeabilidad, en comparación con el adulto.
La persistencia del ductus arterioso permeable es una patología muy frecuente en los niños prematuros, sobre todo si padecen síndrome de distrés respiratorio asociado, pudiendo afectar hasta un 30% de estos recién nacidos. Es necesario inducir el cierre del ductus, si no se produce de manera espontánea al nacer, por los problemas que puede conllevar la sobrecarga de sangre hacia las cavidades derechas del corazón, conduciendo en algunos casos a la muerte. Para su cierre se dispone en la actulidad de fármacos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como el ibuprofeno.
– Eficacia clínica: En un estudio en 40 prematuros el índice de cierre del conducto arterioso asociado a la pauta posológica de 10-5-5 mg/kg fue del 75% (6/8) en neonatos de 27-29 semanas de gestación y del 33% (2/6) en neonatos de 24-26 semanas de gestación.
El uso preventivo en los primeros 3 días de vida (comenzando en las 6 horas siguientes al parto) en recién nacidos prematuros menores de 28 semanas de edad gestacional se asoció a un aumento de la incidencia de insuficiencia renal y efectos adversos pulmonares, incluyendo hipoxia, hipertensión pulmonar y hemorragia pulmonar, en comparación con el uso curativo. Por el contrario, se asoció una menor incidencia de hemorragia intraventricular neonatal de grado III-IV y de ligadura quirúrgica al uso profiláctico de Pedea.

Farmacocinética

– Aunque se observa una gran variabilidad en la población prematura, se obtienen concentraciones plasmáticas máximas de 35-40 mcg/ml después de la dosis de carga inicial de 10 mg/kg al igual que después de la última dosis de mantenimiento, indistintamente de la edad gestacional y posnatal.
Las concentraciones residuales son de aproximadamente 10-15 mcg/ml 24 horas después de la última dosis de 5 mg/kg.
En recién nacidos prematuros, el ibuprofeno redujo de forma significativa las concentraciones plasmáticas de las prostaglandinas y de sus metabolitos, especialmente PGE2 y 6-ceto-PGF-1-alfa. Se mantuvieron niveles bajos hasta 72 horas en neonatos que recibieron 3 dosis de ibuprofeno, mientras que se observaron aumentos posteriores, a las 72 horas tras una sola dosis de ibuprofeno.
– El volumen de distribución aparente es 200 ml/kg (rango 62-350). El volumen de distribución central podría depender del estado del conducto y reducirse a medida que se cierra el mismo. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del (95%), comparativamente menor que en los adultos que se sitúa alrededor del (99%). El ibuprofeno compite con la bilirrubina en la fijación a la albúmina en el suero de los recién nacidos y, como consecuencia, la fracción de bilirrubina libre podría aumentar con concentraciones altas de ibuprofeno.
– La velocidad de eliminación es notablemente inferior que en niños mayores y en adultos, y se ha calculado que la semivida de eliminación es de aproximadamente 30 horas (16-43). El aclaramiento de ambos enantiómeros aumenta con la edad gestacional, al menos entre los límites de 24 a 28 semanas

Indicaciones

– [DUCTUS ARTERIOSUS]: Tratamiento del conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo en recién nacidos prematuros menores de 34 semanas de edad gestacional.

Posología

Vía intravenosa.
Un ciclo (tres dosis intravenosas administradas a intervalos de 24 horas.
La dosis de ibuprofeno se ajusta conforme al peso corporal de la siguiente manera:
– 1ª inyección: 10 mg/kg, – 2ª y 3ª inyección: 5 mg/kg.
Si el conducto arterioso no se cierra en las 48 horas posteriores a la última inyección o si se vuelve a abrir, se podrá administrar un segundo ciclo de 3 dosis, de la forma indicada anteriormente.
Si el trastorno continúa después de un segundo ciclo de terapia, entonces podrá ser necesaria la intervención quirúrgica del conducto arterioso persistente.
– Normas para la correcta dministración: infusión iv durante 15 minutos, preferiblemente sin diluir. En caso necesario, el volumen de la inyección podrá ajustarse con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o con solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%). Deberá desecharse cualquier parte de la solución sin utilizar. El volumen total de la solución inyectada deberá tener en cuenta el volumen total diario de líquidos administrados.
En caso de producirse anuria u oliguria manifiesta después de la primera o la segunda dosis, deberá posponerse la próxima dosis hasta que la excreción de orina vuelva a los niveles normales.

Contraindicaciones

– Infección grave que pueda poner la vida en peligro.
– [HEMORRAGIA] activa, especialmente [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] o [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [TROMBOPENIA] o [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]: Ibuprofeno puede alterar la función plaquetaria con mayor riesgo de hemorragia
– Insuficiencia renal significativa: la disminución del riego renal puede agravar la insuficiencia renal.
– Enfermedad cardíaca congénita en la que sea necesario la persistencia del conducto arterioso para un flujo sanguíneo pulmonar o sistémico satisfactorio (p. ej. atresia pulmonar, [TETRALOGIA DE FALLOT] grave, coartación aórtica grave).
– Enterocolitis necrosante conocida o sospecha de la misma: Puede agravar la enfermemdad. El Ibuprofeno disminuye el flujo sanguíneo mesentérico con reisgo de enterocolitis necrotizante.
– [HIPERBILIRRUBINEMIA]: el ibuprofeno desplaza la bilirrubina de su lugar de fijación a la albúmina, con lo que podría haber un aumento del riesgo de encefalopatía bilirrubínica en recién nacidos prematuros. Por lo tanto,no deberá utilizarse en recién nacidos con hiperbilirrubinemia sin conjugar marcada.
– [ALERGIA A AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES)].

Precauciones

Al tratarse de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), el ibuprofeno podría enmascarar los signos y síntomas habituales de una infección. Por lo tanto, Pedea deberá utilizarse con cautela en presencia de una infección.
Pedea deberá administrarse con precaución a fin de evitar la extravasación y una posible irritación resultante en los tejidos.
Ya que el ibuprofeno podriá inhibir la agregación plaquetaria, se deberá monitorizar a los neonatos prematuros por si hubiera signos de hemorragia.
Al igual que otros AINE, se recomienda una monitorización de cerca de la función renal y gastrointestinal.
En recién nacidos prematuros menores de 27 semanas de edad gestacional, se demostró que el índice de cierre del conducto arterioso era bajo con la pauta posológica recomendada (véase el epígrafe 5.1).

Advertencias/consejos

– Antes de administrar este medicamento, deberá realizarse una exploración ecocardiográfica adecuada a fin de detectar un conducto arterioso persistente hemodinámicamente significativo y de excluir la hipertensión pulmonar y la enfermedad cardíaca congénita dependiente del conducto.
– Uso profiláctico: Ya que el uso profiláctico en los primeros 3 días de vida (comenzando en las 6 horas siguientes al parto) en recién nacidos prematuros menores de 28 semanas de edad gestacional ha sido asociado a un aumento de los efectos adversos pulmonares y renales, no deberá utilizarse de forma profiláctica
En concreto, se comunicó hipoxemia grave con hipertensión pulmonar en 3 recién nacidos en el plazo de una hora de la primera infusión y remitió en el plazo de 30 minutos después de comenzar la terapia con óxido nítrico inhalado.

Interacciones

– AINE, incluyendo dosis antiagregantes de ácido acetilsalicílico. Aumenta el riesgo de úlcera péptica y hemorragia gástrica.
– Anticoagulantes: el ibuprofeno puede aumentar el efecto de los anticoagulantes y aumentar el riesgo de hemorragias.
– Corticosteroides: el ibuprofeno puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
– Diuréticos: el ibuprofeno puede reducir el efecto de los diuréticos; los diuréticos pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad de los AINE en pacientes deshidratados.
– Oxido nítrico: ya que los dos medicamentos inhiben la función plaquetaria, la combinación puede en teoría aumentar el riesgo de hemorragias.

Embarazo

No procede su uso.

Lactancia

No procede su uso.

Ancianos

No procede su uso.

Reacciones adversas

– Sangre y del sistema linfático: (>10%): [TROMBOPENIA], [NEUTROPENIA].
– Gastrointestinales (1-10%): [ENTEROCOLITIS] necrosante, [PERFORACION INTESTINAL]. (0.1-1%): [HEMORRAGIA DIGESTIVA].
– Sistema nervioso: (1-10%): [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] (Hemorragia intraventricular), leucomalacia, periventricular
– Respiratorios: (>10%): [DISPLASIA BRONCOPULMONAR]. (1-10%): Hemorragia pulmonar. (0.1-1%): [HIPOXEMIA].
En un ensayo clínico en el tratamiento curativo de 175 recién nacidos prematuros menores de 35 semanas de edad gestacional, la incidencia de displasia broncopulmonar a las 36 semanas de edad posconcepcional fue de 13/81 (16%) para indometacina frente a 23/94 (24%) para ibuprofeno.
En otro ensayo, la administración preventiva durante las primeras 6 horas de vida, se comunicó hipoxemia grave con hipertensión pulmonar en 3 recién nacidos menores de 28 semanas de edad gestacional. Esto se produjo en el plazo de una hora de la primera infusión y remitió en el plazo de 30 minutos después de la inhalación de óxido nítrico.
– Renales y urinarios: (1-10%): [OLIGURIA], [EDEMA], [HEMATURIA].
– Laboratorio: (>10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [HIPONATREMIA].

Sobredosis

– Síntomas: No se han descrito casos de sobredosis con ibuprofeno intravenoso en recién nacidos prematuros.
Sin embargo, se han descrito casos de sobredosis en recién nacidos y niños que recibieron ibuprofeno
por vía oral: se ha observado depresión del SNC, convulsiones, trastornos gastrointestinales, bradicardia, hipotensión, apnea, insuficiencia renal y hematuria. Se ha comunicado que una sobredosis masiva (hasta más de 1000 mg/kg) induce coma, acidosis metabólica e insuficiencia renal transitoria.
– Tratamiento: Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento convenciona de apoyo. Se ha publicado únicamente un fallecimiento registrado: tras una sobredosis de 469 mg/kg, un niño de 16 meses desarrolló un episodio apneico con convulsiones y una neumonía por aspiración mortal.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Las ampollas están destinadas a un solo uso, deberá desecharse cualquier parte sin utilizar. El volumen requerido para administrarse al recién nacido se determinará según el peso corporal, y deberá inyectarse por vía intravenosa en forma de una infusión corta durante 15 minutos, preferiblemente sin diluir.
Utilice únicamente solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para ajustar el volumen de inyección.
El volumen total de la solución inyectada a recién nacidos prematuros deberá tener en cuenta el volumen total diario de líquidos administrados. Normalmente deberá respetarse el volumen máximo de 80 ml/kg/día en el primer día de vida; este volumen se incrementará de forma gradual durante las siguientes 1-2 semanas (aproximadamente 20 ml/kg del peso al nacer/día) hasta un volumen máximo de 180 ml/kg del peso al nacer/día.
Antes y después de la administración, y a fin de evitar el contacto con cualquier solución ácida, aclare la vía de infusión durante 15 minutos con 1,5 a 2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa 50 mg/ml (5%). Una vez abierta la ampolla, deberá desecharse cualquier parte sin utilizar.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá utilizarse de inmediato.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2005.