Acción y mecanismo

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todas estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.
El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante, parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación vírica o, si ésta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

Farmacocinética

– Absorción: derivado del interferón alfa-2b modificado con polietilenglicol (“pegilado”) y está compuesto principalmente por especies monopegiladas. La semivida plasmática es prolongada en comparación con el interferón alfa-2b no pegilado. Peginterferón tiene la capacidad de depegilarse a interferón alfa-2b libre. La actividad biológica de los isómeros pegilados es cualitativamente similar, pero más débil que la del interferón alfa-2b libre.
Tras la administración subcutánea, las Cmax se producen entre 15-44 horas, y se mantienen hasta 48-72 horas. Los valores de la Cmax y del AUC de peginterferón aumentan de una manera relacionada con la dosis.
– Distribución: El volumen de distribución aparente medio es 0,99 l/kg.
– Eliminación: La semivida de eliminación media (desviación estándar) de Peginterferón es de aproximadamente 40 horas, con un aclaramiento aparente de 22,0 ml/h*kg. Todavía no se han esclarecido completamente los mecanismos implicados en el aclaramiento de los interferones en el hombre. Sin embargo, la eliminación renal puede representar la minoría de aclaramiento aparente de Peginterferón (aproximadamente 30%).
– Insuficiencia renal: El aclaramiento renal representa el 30 % del aclaramiento total de Peginterferón. En un estudio de dosis única (1,0 microgramo/kg) en pacientes con afectación de la función renal, la Cmax, AUC y semivida aumentaron en relación con el grado de afectación renal. En base a estos datos, no se recomienda una modificación de la dosis basada en el aclaramiento de creatinina. Sin embargo, dada la marcada variabilidad de la farmacocinética del interferón para cada sujeto, se recomienda que se controlen los pacientes estrechamente durante el tratamiento con Peginterferón. Los pacientes con disfunción renal severa o aclaramiento de creatinina ( 50 ml/min no deben ser tratados con Peginterferón.
– Insuficiencia hepática: No se ha evaluado la farmacocinética de Peginterferón en pacientes con disfunción hepática severa.
– Factores neutralizantes del interferón: Los factores neutralizantes del interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antivírica del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes que recibieron 0,5 microgramos/kg de Peginterferón es de 1,1 %.

Indicaciones

– [HEPATITIS C]: adultos con hepatitis C crónica probada histológicamente que tengan transaminasas elevadas sin descompensación hepática y los que sean ARN-VHC o anti-VHC séricos positivos, incluyendo
pacientes no tratados previamente que presenten coinfección por VIH clínicamente estable.Se recomienda que peginterferon alfa-2b se administre en combinación con ribavirina. Esta combinación está indicada en pacientes no tratados así como en pacientes que hayan respondido previamente (con normalización de ALT al final del tratamiento) al interferón alfa en monoterapia pero que hayan recidivado posteriormente.
– El interferón en monoterapia, incluido peginterferonn, está indicado principalmente en caso de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.

Posología

Terapia de combinación con ribavirina: 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con ribavirina.
La dosis de ribavirina que se utiliza en combinación con peginterferón se basa en el peso corporal del paciente. La ribavirina se administra por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).
Dosis de ribavirina en base al peso corporal (kg):.
< 65 kg: 400/12 h.
65-85 kg: 1.000 mg/día (400 mg por la mañana, 600 mg por la noche). > 85 kg: 600 mg/12 h (600 mg por la mañana, 600 mg por la noche).
– Duración del tratamiento: En base a los resultados de los ensayos clínicos, se recomienda que los pacientes sean tratados durante al menos seis meses. Durante aquellos ensayos clínicos en los que los pacientes fueron tratados durante un año, en los pacientes que no mostraron una respuesta virológica después de seis meses de tratamiento (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección) fue poco probable que llegaran a tener una respuesta virológica mantenida (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección seis meses después del abandono del tratamiento).
* Genotipo 1: El tratamiento deberá continuarse durante otro periodo de seis meses (esto es, un total de un año) en pacientes que presenten ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento.
* Genotipos distintos al 1: La decisión de ampliar la terapia a un año en pacientes ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento deberá basarse en otros factores pronósticos (por ejemplo edad (40 años, género masculino, fibrosis en puente).
En monoterapia: El régimen de peginterferon en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 microgramos/kg/semana.
Duración del tratamiento: Se recomienda que los pacientes sean tratados inicialmente durante seis meses. En pacientes que muestren pérdida de ARN-VHC a los seis meses, el tratamiento continuará durante seis meses adicionales, esto es, un año de tratamiento.
Modificación de la dosis en todos los pacientes Si se desarrollan reacciones adversas severas o alteraciones de laboratorio durante el tratamiento en monoterapia o en combinación con ribavirina, modificar las dosis de cada producto si procede, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis (véanse las Normas de modificación de la dosis.
– Insuficiencia hepática: No se han evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con disfunción hepática severa, por lo que no deberá emplearse en estos pacientes.
– Ancianos (( 65 años de edad): No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética. Dosis similares al adulto.
Niños: No se recomienda en niños o adolescentes menores de 18 años, ya que se carece de experiencia en este grupo de edad.
– Normas para la correcta administración: deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis administrada depende de si se utiliza en combinación con ribavirina o en monoterapia.
La ribavirina se administra por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).
– Incompatibilidades: Este medicamento solamente debe reconstituirse con el disolvente suministrado y no debe mezclarse con otros medicamentos.
– En su uso, se ha demostrado su estabilidad química y física durante 24 horas a 2°C – 8°C.
– Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si, en su uso, no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su empleo quedarán bajo la responsabilidad del usuario y normalmente no deberán superar las 24 horas a 2°C – 8°C.
– Conservación: Conservar entre 2°C – 8°C (en nevera).
– Instrucciones de uso y manipulación: Cada vial debe reconstituirse con 0,7 ml de agua para preparaciones inyectables para la administración de hasta 0,5 ml de solución.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes;
– Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
– Problemas médicos debilitantes, severos, incluyendo pacientes con fallo renal crónico o aclaramiento de creatinina ( 50 ml/minuto).
– Hepatitis autoinmune o historia de [REACCION AUTOINMUNE].
– Disfunción hepática severa o [CIRROSIS HEPATICA] descompensada.
– [EPILEPSIA] y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC).

Precauciones

– Se carece de experiencia con peginterferón en combinación con ribavirina en pacientes que han recidivado después de la terapia con interferón alfa + ribavirina.
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] aguda: Durante la terapia con interferón alfa-2b se han observado escasamente reacciones agudas de hipersensibilidad. En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento con peginterferon, suspender el tratamiento e instituir inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Los rashes pasajeros no precisan la interrupción del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ARRITMIA CARDIACA]: Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciban terapia con peginterferon deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes de y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a la terapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento.
– [DEPRESION], [TENDENCIAS SUICIDAS]: Ocasionalmente, se han observado efectos severos sobre el SNC, en especial depresión, ideación suicida e intento de suicidio. Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con el interferón alfa. En los pacientes que desarrollen problemas psiquiátricos o del SNC, incluida la depresión clínica, se recomienda su control estrecho debido a la gravedad potencial de estas reacciones adversas. Si los síntomas persistieran o empeorasen, suspender la terapia.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Como con todos los interferones, suspender el tratamiento en los pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática.
– [FIEBRE]: Aunque, en caso de fiebre, ésta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha comunicado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si ésta fuera persistente deberán descartarse otras causas.
– Hidratación: Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado el desarrollo de hipotensión por depleción de fluidos, en los pacientes tratados con peginterferon debe mantenerse una hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.
– Alteraciones pulmonares: En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en raras ocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal. Todo paciente que desarrolle fiebre, [TOS], [162;1] u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológico de tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de la función pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender el tratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los acontecimientos adversos pulmonares.
– Enfermedad autoinmune: Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos durante el tratamiento con interferones alfa. Las manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden tener lugar más frecuentemente en pacientes predispuestos al desarrollo de alteraciones autoinmunes.
– Alteraciones oculares: En pacientes tratados con interferones alfa se han observado raramente trastornos oftalmológicos, tales como hemorragias retinianas, manchas algodonosas y obstrucción de una arteria o vena retinianas. Todo paciente que aqueje [TRASTORNOS DE LA VISION] o de los campos visuales deberá ser sometido a exploración oftalmológica. Dado que estos cuadros oculares pueden aparecer en conjunción con otras enfermedades, en los pacientes con diabetes mellitus o hipertensión se recomienda la práctica de una exploración oftalmológica antes del comienzo de la terapia con Peginterferón.
– [HIPERTIROIDISMO], [HIPOTIROIDISMO]: De manera infrecuente, pacientes tratados con interferón alfa por una hepatitis C crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como de hipertiroidismo. Determinar los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) si, durante el curso de la terapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso de disfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con Peginterferón si los niveles de TSH pueden mantenerse dentro del rango normal con el tratamiento oportuno.
– Otros: Debido a la comunicación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente con interferón alfa, el empleo de Peginterferón en los pacientes con psoriasis solamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
– Determinaciones de laboratorio: Antes de iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientes exámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Los valores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia con Peginterferón son:
Plaquetas: >= 100.000/mm3.
Recuento de neutrófilos: >= 1.500/mm3.
TSH: deberá encontrarse dentro de los límites de la normalidad Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, y periódicamente después según sea clínicamente adecuado.
– Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas entre un 5 y 10 % en el grupo de tratamiento que recibía la dosis recomendada de peginterferon + ribavirina fueron aumento de la sudoración, dolor de pecho, dolor en el cuadrante superior derecho, parestesia, hipotiroidismo, estreñimiento, dispepsia, taquicardia, agitación, nerviosismo, menorragia, alteración menstrual, tos no productiva, rinitis, alteraciones en el gusto y visión borrosa.
Reacciones adversas comunicadas entre un 2 y 5 % en el grupo de tratamiento que recibía la dosis recomendada de Peginterferón + ribavirina fueron dolor en el punto de inyección, enrojecimiento facial, hipotensión, alteración de la glándula lagrimal, eritema, malestar general, hipertensión, síncope, confusión, hiperestesia, hipoestesia, hipertonía, disminución de la libido, temblor, vértigo, hipertiroidismo, flatulencia, hemorragia gingival, glositis, heces blandas, estomatitis, estomatitis ulcerativa, alteración/pérdida de la audición, tinnitus, palpitación, sed, trombocitopenia, reacción agresiva, somnolencia, herpes simple, infección fúngica, amenorrea, prostatitis, otitis media, bronquitis, congestión nasal, alteración respiratoria, rinorrea, sinusitis, eczema, textura anormal del cabello, reacción de fotosensibilidad, rash eritematoso, rash maculopapular, migraña, conjuntivitis y linfadenopatía.
La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más severa en pacientes tratados con las dosis recomendadas de Peginterferón en combinación con ribavirina (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21%]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7%]).
En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con Peginterferón o interferón alfa-2b en combinación con ribavirina comunicaron durante el tratamiento acontecimientos psiquiátricos con amenaza para la vida. Estos acontecimientos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio.
Los acontecimientos comunicados escasamente con interferón alfa-2b incluyen alteraciones retinianas, diabetes y arritmia.

Sobredosis

En los ensayos clínicos se comunicaron casos de sobredosis accidental, con una dosis nunca superior al doble de la prescrita. No se produjeron reacciones graves. Las reacciones adversas desaparecieron a pesar de la prosecución del tratamiento con Peginterferón.