Acción y mecanismo

Antiprotozoario, actúa inhibiendo uno o varios de los siguientes procesos: la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, la fosforilación oxidativa o la dihidrofolato reductasa. Presenta actividad frente a Pneumocystis carinii, Trypanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense y Leishmania.

Farmacocinética

– Absorción: Se ha demostrado que el valor del pico de concentración plasmática, después de la terapia por nebulización, es del orden del 10% y 5% del valor de este parámetro observado tras la administración intramuscular e intravenosa, respectivamente.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 69%. Tras la administración vía intravenosa o intramuscular, en ratones, la pentamidina muestra una amplia distribución en el organismo y probablemente se acumula en los tejidos, particularmente en hígado y riñón. La cinética de la pentamidina muestra diferencias significativas si se compara la administración parenteral con la pulmonar. Después de la administración por aerosol, las concentraciones que se encuentran en el líquido broncoalveolar son muy superiores a las observadas tras administración intravenosa, a dosis equivalentes (en torno a 10 veces superior en el líquido sobrenadante y 80 veces superior en el sedimento).
Después de una perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos de pentamidina descienden rápidamente durante las dos primeras horas, siguiendo posteriormente un declive mucho más lento. Tras la administración intramuscular, el volumen aparente de distribución de la pentamidina es significativamente mayor (>3 veces) que el observado después de la administración intravenosa. Pentamidina atraviesa la placenta.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina, sin metabolizar. Pentamidina parece eliminarse lentamente de los tejidos en los que se acumula, lo que puede explicar que aparezca en la orina 6-8 semanas después de finalizado el tratamiento. La semivida de eliminación (vía parenteral) se estimó en torno a las 6 horas (9 horas en pacientes con insuficiencia renal). La semivida de eliminación después de la administración intramuscular, se situó entorno a las 9 horas. Hay datos que sugieren que la vida media de la pentamidina en el líquido broncoalveolar se sitúa por encima de los 10 a 14 días. Se ha sugerido la hipótesis de que la vida media de pentamidina, tras la administración en aerosol, está regulada por su captación y liberación a partir de los macrófagos, lo que estaría en relación con otros datos reportados sobre una vida media de eliminación de 30 días o más.

Indicaciones

Inyectable:
– Tratamiento de pneumonía por Pneumocystis carinii.
– [LEISHMANIASIS]: [KALA-AZAR] y [BOTON DE ORIENTE].
– [TRIPANOSOMIASIS]: Fase temprana de la tripanosomiasis causada por Trypanosoma gambiensis.
Inhalatoria:
– [NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII]: Profilaxis de pneumonía por Pneumocystis carinii, en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Posología

Inyectable:.
– Adultos, niños y lactantes:
* Neumonía por Pneumocystis carinii: 4 mg/kg/24 h, durante al menos 14 días, preferentemnete por perfusión intravenosa lenta.
* Leishmaniasis: Visceral: 3-4 mg/kg /48 h, hasta un máximo de 10 inyecciones, preferentemente por vía intramuscular. Puede ser necesario repetir el ciclo.
Cutánea: 3-4 mg/kg, una o dos veces a la semana, en inyección intramuscular, hasta remisión de la enfermedad.
* Tripanosomiasis: 4 mg/kg, diario o días alternos, hasta un total de 7 a 10 inyecciones. Se puede emplear la vía intramuscular o la perfusión intravenosa.
– Ancianos: no existen recomendaciones especiales para la dosificación.
– Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.): En la neumonía por Pneumocystis carinii, en los casos con riesgo vital, 4 mg/kg/24 h, durante 7 a 10 días y después de 4 mg/kg/48 h, hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis; en casos menos graves: 4 mg/kg/48 h hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis.
No son necesarias las reducciones en la dosis, en leismaniasis y tripanosomiasis.
– Insuficiencia hepática: no existen recomendaciones especiales en la dosificación.
Inhalatoria:
– Adultos:
* Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii: 300 mg una vez al mes.
– Normas para la correcta administración:
Solución inyectable: Intramuscular profunda o en perfusión intravenosa lenta. Disolver el polvo del vial en una ampolla de agua para inyectables. Debe administrarse siempre con el paciente en decúbito, para la inyección intramuscular profunda o para la perfusión intravenosa lenta.
Para la administración intravenosa, la dosis requerida de isetionato de pentamidina debe ser diluida después de su reconstitución, en 50-250 ml de solución de glucosa (5%).
Inhalación: Solución para nebulizador: La dosis a administrar debe disolverse en 6 ml de agua para inyectables y la solución reconstituida debe administrarse mediante un nebulizador apropiado. El nebulizador idóneo debe ser un aparato sencillo fácil de utilizar, con flujo continuo y que conserve el medicamento expelido durante la exhalación. El aparato debe proporcionar un tamaño medio de partícula inferior a 5 micras, mejor aún igual o inferior a 2 micras.
Para la reconstitución inicial de la solución de isetionato de pentamidina, destinada a la nebulización, no deben utilizarse soluciones salinas porque pueden provocar precipitación del medicamento.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a pentamidina..
– [SINDROME DE QT LARGO] congénita o en aquellas situaciones clínicas que supongan un riesgo añadido tales como:
* Bradicardia clínicamente significativa,
* Uso concomitante de fármacos, que se sabe prolongan el intervalo QT, entre los que se incluyen ciertos antiarrítmicos, como los de la clase IA (tales como quinidina, disopiramida y procainamida) y clase III (tales como amiodarona y sotalol); antidepresivos tricíclicos, ciertos antidepresivos tetracícilicos (tales como maprotilina); ciertos medicamentos antipsicóticos (tales como fenotiazinas y pimozida); ciertos antihistamínicos (tales como astemizol y terfenadina); bepridil, cisaprida, esparfloxacino y mefloquina
* Alteraciones electrolíticas, particularmente hipomagnesemia o hipopotasemia.

Precauciones

– [HIPOGLUCEMIA], [HIPERGLUCEMIA], [DIABETES]: En el 5-10% de los pacientes tratados con pentamidina isetionato parenteral, se han descrito episodios severos y/o prolongados de hipoglucemia. También hiperglucemia y diabetes insulino-dependiente (a veces permanente) tras la administración parenteral o por inhalación. Estas alteraciones sobre los niveles de glucosa parecen debidos a un efectos tóxico directo de pentamidina sobre las células beta pancreáticas. Como factores de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia se han citado la duración del tratamiento, dosis acumulativas de fármaco, tratamientos anteriores con este medicamento superiores de 3 meses de duración y la insuficiencia renal. La hipoglucemia generalmente es asintomática, aunque, rara vez, ha tenido un desenlace fatal.
La administración de glucosa iv y, ocasionalmente, el diazóxido han resuelto la hipoglucemia.
– [LEUCOPENIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA], [ANEMIA]: pentamidina iseionato puede ocasionar toxicidad hematológica con leucopenia (en algunos casos grave). Con menor frecuencia se ha descrito trombocitopenia. Los casos de anemia han sido raros.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: posible aumento de enzimas hepáticas. Se han descritos casos de hepatitis y hepatomegalia tanto por vía parenteral como por inhalación.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: la nefrotoxicidad asociada a pentamidina es frecuentes (25%). Generalmente se manifiesta en la segunda semana de tratamiento con elevaciones de creatinina sérica y BUN. Suele remitir al suspender el tramiento. En algunos casos la insuficiencia renal es grave. La deshidratación y el tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos y la presencia de SIDA son factores de riesgo.
– [HIPOTENSION], [ARRITMIA CARDIACA]: Hay riesgo de hipotensión de grado moderado a severo en pacientes tratados con pentamidina isetionato por vía parenteral (iv e im). Para reducir el riesgo de hipotensión se aconseja la administración iv en almenos 60 minutos. Se ha descrito casos de muerte como consecuencia de la aprarición de hipotensión y arritmias cardiacas (taquicardia ventricular, torsade de pointes y otras alteraciones del ECG). La hipotensión severa súbita puede ocurrir tras una dosis única de isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como intravenosa. Debe tomarse la presión sanguínea basal y el enfermo deberá recibir el fármaco en decúbito supino. La presión sanguínea debe ser atentamente monitorizada durante la administración, y a intervalos regulares hasta que el tratamiento concluya.
– [PANCREATITIS]: posibles casos de pancreatitis aguda (a veces fatal) tras la administración parenteral. Rara vez, descrita pancreatitis grave por vía inhalatoria.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización:
Pruebas de función hepática, incluyendo bilirrubina, fosfatasas alcalinas, aspartato aminotranferasa (AST/SGOT) y alanino aminotranferasa (ALT/SGPT). Si los valores basales son normales y permanecen normales durante el tratamiento, se harán los controles cada semana. Si las determinaciones basales de las pruebas de función hepática son elevadas, o se elevan durante el tratamiento, se hará monitorización continua semanalmente, a menos que el enfermo esté también bajo tratamiento con fármacos hepatotóxicos, en cuyo caso la monitorización se hará cada 3-5 días.
Calcemia, semanalmente.
Análisis de orina y de electrolitos séricos, diariamente durante el tratamiento.
Electrocardiograma a intervalos regulares y antes de comenzar el tratamiento.
Nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica, diariamente durante el tratamiento.
Recuento sanguíneo y plaquetario completo, diariamente durante el tratamiento.
Glucemia diaria en ayunas durante el tratamiento y a intervalos regulares después de su conclusión.
Presión arterial (ante el riesgo de hipotensión severa brusca) durante la administración, y a intervalos regulares hasta que el tratamiento concluya.
– Es importante rehidratar bien al paciente, especialmente en caso de SIDA. La hidratación disminuye el riesgo de hipotensión y de nefrotoxicidad.
– La hiperglucemia y la diabetes mellitus, con o sin hipoglucemia anterior, se han presentado incluso varios meses después de finalizado el tratamiento.
– La hipotensión severa súbita puede ocurrir tras una dosis única de isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como intravenosa. Para minimizar el riesgo de hipotensión el paciente deberá recibir el fármaco en decúbito supino.
– Durante la administración se debe tener acceso rápido a medicamentos y equipos de emergencia, incluyendo emergencias respiratorias, vasopresores y fluidoterapia iv.
– El isetionato de pentamidina puede prolongar el intervalo QT. Se han comunicado casos aislados de arritmias graves (a veces con desenlace fatal) producidas por el efecto de prolongación de QT, como Torsades de Pointes, con la administración de isetionato de pentamidina.
– La inhalación de pentamidina puede inducir tos o broncoespasmos, particularmente en pacientes fumadores o asmáticos. Cuando esta reacción suceda, debe administrarse un broncodilatador en aerosol, conjuntamente con la administración de pentamidina. En sucesivas ocasiones puede ser necesario adoptar esta medida antes de administrar otra vez la pentamidina. En pacientes con alto riesgo de neumotórax deberá valorarse el beneficio del tratamiento frente a las posibles consecuencias clínicas de una manifestación de este tipo.

Interacciones

– Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kalemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
– Fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, foscarnet, colistina, vancomicina): posible potenciación de la toxicidad, por adición de sus efectos nefrotóxicos. Se aconseja vigilancia clínica estricta o evitar la asociación si es posible.
– Prolongadores del intervalo QT (antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de pentamidina aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios sobre conejos han registrado pérdidas postimplantación y anomalías fetales leves. La pentamidina atraviesa la placenta en ratas y se ha detectado el paso a través de la placenta humana con estudios “in vitro”, no obstante, no se espera que la exposición fetal a pentamidina aerosol sea significativa ya que por esta vía se obtienen concentraciones sistémicas maternas bajas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Con el tratamiento profiláctico con pentamidina aerosol en el primer trimestre del embarazo se ha registrado un caso de aborto espontáneo, aunque no se ha establecido la relación causal. Asimismo se ha utilizado pentamidina aerosol y parenteral en casos aislados de embarazadas con SIDA sin haberse registrado efectos adversos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la pentamidina (aerosol y parenteral) es excretada con la leche materna. A causa de que la pentamidina aerosol alcanza concentraciones sistémicas maternas muy bajas, no se espera una excreción significativa en leche materna. Se desconocen las posibles consecuencias en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Parenteral: La pentamidina parenteral se ha utilizado de manera eficaz para el tratamiento de pneumonía por P. carinii en niños (incluso en neonatos y niños pequeños), sin haberse registrado riesgos inusuales. También ha sido eficaz y aparentemente sin riesgos inusuales para el tratamiento de tripanosomiasis africana y leishmaniasis en niños. Uso aceptado en niños y lactantes.
Aerosol: La seguridad y eficacia del uso de pentamidina aerosol en niños no han sido establecidas. El fabricante no recomienda su uso en niños; no obstante, la mayoría de expertos consideran que la terapia por inhalación oral del fármaco puede ser considerada en niños capaces de usar de manera efectiva un nebulizador.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de pentamidina en ancianos no han sido específicamente establecidas. El fabricante no presenta recomendaciones específicas con respecto a la posología de pentamidina parenteral en ancianos. Uso precautorio.

Efectos sobre la conducción

No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. No obstante, hay que considerar que este medicamento puede producir hipotensión grave, mareos y síncope.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general frecuentes, y en algunos casos pueden ser graves, incluso pueden amenazar la vida del paciente. El 20% de los pacientes experimentan alteraciones renales, con menor frecuencia (5-10%) alteraciones hepatobilares, sanguíneas, metabólicas o cardiovasculares. Las reacciones adversas graves encontradas con la vía parenteral no pueden descartase con la vía inhalatoria, aunque su frecuencia y gravedad, generalmente son considerablemente menores.
Debido a situaciones graves de hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda y arritmias cardíacas, se han comunicado casos de muerte en pacientes tratados con isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como por vía intravenosa. También se han comunicado casos de reacciones severas que podrían amenazar la vida del paciente: leucopenia, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda e hipocalcemia.
Vía parenteral:
– Cardiovasculares: [HIPOTENSION], [SINCOPE], [TAQUICARDIA VENTRICULAR], [DOLOR PRECORDIAL], [EDEMA].
– Gastrointestinales: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DISTENSION ABDOMINAL], [DOLOR ABDOMINAL], [SEQUEDAD DE BOCA], [DIARREA], [ANOREXIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO] (suele ser más persistente con la vía parenteral) [SABOR METALICO]. Excepcionalmente, [PANCREATITIS AGUDA], a veces de consecuencias fatales.
– Dermatológicas/Hipersensibilidad: [PRURITO], [URTICARIA], [ERITEMA], [SEQUEDAD DE PIEL], [FRAGILIDAD CAPILAR], Puede producirse [ANAFILAXIA]. Se ha comunicado un posible caso síndrome de Stevens- Johnson.
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], [HEPATITIS], [HEPATOMEGALIA].
– Metabólicos: [HIPOGLUCEMIA], [HIPERGLUCEMIA], [CETOACIDOSIS DIABETICA], [HIPERPOTASEMIA], [HIPOCALCEMIA] (a veces grave), [HIPOMAGNESEMIA].
– Músculo-esqueléticos: [MIALGIA].
– Renales: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [AZOTEMIA], [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA].
– Sanguíneas: [LEUCOPENIA] (a veces con recuento menor a 1000/mm3), [NEUTROPENIA]. Con menor frecuencia, [TROMBOCITOSIS] (a veces con recuento menor a 20.000/mm3) y [ANEMIA]. Hay un caso grave de púrpura trombocitopenica. Estas alteraciones también han sido reportadas con la administración inhalatoria en pacientes SIDA.
– Sistema nervioso: Con la vñia parenteral se ha descrito [NEURALGIA], [CONFUSION], [ALUCINACIONES], [VERTIGO].
– Generales/lugar de administración: Pueden aparecer reacciones locales desde simple malestar o dolor, abscesos, induración y necrosis muscular (vía im)., flebitis (vía iv). La extravasación puede originar ulceración y necrosis tisular. En vaso de extravasación la administración debe interrumpirse inmediatamente y restaurar en otra vena. [EXCESO DE SUDORACION] nocturna, [RUBORIZACION].
Vía por inhalación:
– Respiratorio: Específicamente con la solución inhalación para nebulizador se han descrito caso de neumotórax en pacientes con historia previa de neumonía por Pneumocystis carinii. Aunque, en la mayoría de los casos, la etiología del neumotórax no se vinculó en principio a la administración de pentamidina en aerosol, no puede descartarse una relación causal con la pentamidina.
Frecuentemente, pueden aparecer reacciones locales del tracto respiratorio superior como [TOS SECA], respiración superficial, [DISNEA] y [ESPASMO BRONQUIAL]. Pueden ser controlados interrumpiendo el tratamiento, controlando el flujo del aerosol o administrando profilácticamente un broncodilatador por inhalción.
– Gastrointestinales: gingivitis, dispepsia, úlcera oral, gastritis, úlcera gástrica, esofagitis, mal sabor de boca, hipersalivación, sequedad de boca, estreñimiento, entumecimiento en los labios.

Incompatibilidades

El isetionato de pentamidina no debe mezclarse con soluciones distintas del agua para inyectables (reconstitución) o solución glucosada (perfusión intravenosa).
Tiende a precipitar cuando se mezcla con soluciones de cloruro sódico al 0,9% (normal).

Periodo de validez

El vial cerrado almacenado bajo las condiciones recomendadas, tiene una caducidad de 1 año.
Transcurridas 24 horas después de la reconstitución y conservada entre 2 y 8ºC, cualquier cantidad no utilizada debe desecharse.