Acción y mecanismo

[ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO], análogo de la ticlopidina. Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.
La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 % y 60 %. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento.

Farmacocinética

– Absorción: Vía oral: se absorbe rápidamente, sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos del 50 %.
Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85 % del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración.
Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido detectado en plasma.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas del clopidogrel y del metabolito principal es de 98% y 94 % respectivamente.
– Eliminación: Aproximadamente el 50 % se excreta por orina y 46 % por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas.
– Insuficiencia renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel.
– Insuficiencia hepática: los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangría.

Indicaciones

[TROMBOSIS]: Clopidogrel está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en:
– Pacientes que han sufrido infarto de miocardio ([POSTINFARTO DE MIOCARDIO]) (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), [INFARTO CEREBRAL] (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o [ARTERIOPATIA PERIFERICA] establecida.
Pacientes que presentan síndrome coronario agudo:
– Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST ([ANGINA INESTABLE] o infarto de miocardio sin onda-Q), incluyendo pacientes a los que se les va a implantar un stent tras una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico.
– [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]: Infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, en combinación con AAS en pacientes tratados médicamente de elección para terapia trombolítica.

Posología

Vía oral:
Adultos y ancianos:
– Infarto de miocardio, infarto cerebral, arteriopatía periférica: 75 mg/24 h.
– Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST: dosis única de carga de 300 mg, posteriormente 75 mg/24 h (en combinación con 75-325 mg/24 h de AAS. Debido a que dosis de AAS superiores se asociaron a un mayor riesgo de sangrado, se aconsejan dosis de AAS de 100 mg/24h.
Duración del tratamiento: hasta 1 año. Se ha observado un efecto máximo a los 3 meses.
– Niños y adolescentes: no se ha establecido su seguridad y eficacia en mayores de 18 años.
– Normas para la correcta administración: puede tomarse independientemente de las comidas (con o sin alimentos).

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto.
– Insuficiencia hepática grave.
– [HEMORRAGIA] activa, [HEMOFILIA], [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], [ULCERA PEPTICA] activa, [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [HEMORRAGIA INTRACRANEAL].
– Tratamiento concomitante con anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– Debido a la falta de datos, en pacientes con [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO] con elevación del segmento-ST, el tratamiento con clopidogrel no debe iniciarse durante los primeros días tras el infarto de miocardio.
– [INFARTO CEREBRAL]: Debido a la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado en infarto cerebral isquémico agudo (menos de 7 días).
– Riesgo de hemorragia: Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas.
– [CIRUGIA]. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención.
– [DIATESIS HEMORRAGICA]: prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares).
– [INSUFICIENCIA RENAL]: experiencia clínica limitada.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.
– [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA]: Excepcionalmente se han comunicados casos de PTT, a veces a los pocos días de comerzar el tratamiento (menos de 2 semanas). Se estima una incidencia de 4 casos por millón de pacientes tratados.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: La experiencia terapéutica es limitada.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Interacciones

– Anticoagulantes orales (warfarina, etc): posible aumento del riesgo de hemorragia. Uso conjunto contraindicado.
– Acido acetilsalicílico (AAS): AAS no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre
clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso
concomitante debe realizarse con precaución. Sin embargo, clopidogrel y AAS han sido administrados conjuntamente durante un período de hasta 1 año.
– Atorvastatina. La administración conjunta de atorvastatina con clopidogrel podría dar lugar a una disminución de la formación del metabolito activo del clopidogrel, con la consiguiente reducción o pérdida de la actividad farmacológica y el aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.
– Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de esta combinación y la administración concomitante debe efectuarse con precaución.
– Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-PA y heparina se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente rt-PA y heparina con AAS. No se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel y otros agentes trombolíticos por lo que deberá realizarse con precaución.
– Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo COX-2: la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs incluyendo los inhibidotes de la Cox- 2,deberá realizarse con precaución.
Estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína y tolbutamida y los AINEs. No obstante, los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel de forma segura.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos teratogénicos ni tóxico para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. No obstante, si una paciente necesitase clopidrogrel, el tratamiento no debiera ser suspendido por el embarazo.

Lactancia

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, no obstante, estudios se ha detectado que el copidogrel y sus metabolitos se excretan en leche de rata. A causa del potencial de efectos adversos graves en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de copidogrel en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado en niños menores de 18 años.

Ancianos

Se ha detectado un aumento de los niveles plasmáticos del metabolito principal en ancianos, aunque no se asoció con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. Uso aceptado, sin requerirse ajustes posológicos.

Reacciones adversas

La seguridad ha sido evaluada en más de 17.500 pacientes, incluyendo más de 9.000 tratados durante un año o mas. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. La tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo o raza. Los efectos adversos observados en los estudios CAPRIE y CURE se exponen a continuación:
– Hematológicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia global de [HEMORRAGIA] para pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL] o intestinal observada fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: [PURPURA], [EQUIMOSIS], [HEMATOMA] y [EPISTAXIS]. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron [HEMATURIA] y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS.
En el estudio CURE, la administración de clopidogrel junto con AAS en comparación con placebo + AAS, no se asocio a un incremento del riesgo de sangrados con peligro de muerte (porcentaje de eventos 2,2% vs. 1,8%) o de sangrados mortales (0,2% vs. 0,2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1,6% clopidogrel + AAS vs. 1,0% placebo + AAS), principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción, y sangrados menores (5,1% clopidogrel + AAS vs. 2,4% placebo + AAS). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos.
El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel + AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%).
En pacientes que interrumpieron el tratamiento mas de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto- coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% para placebo + AAS. [NEUTROPENIA] grave (< 0,45 x 10(9) /l) el (0,04%) tratados con clopidogrel y AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplasica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel.
La incidencia de [TROMBOPENIA] grave (< 80 x 10(9)/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS.
Post-comercialización se ha comunicado sangrado, observado principalmente durante el primer mes de tratamiento. Se ha comunicado algún caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal).
Se han comunicado casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado músculo-esquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado oftálmico (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por la vía respiratoria (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y acido acetilsalicílico o clopidogrel, acido acetilsalicílico y heparina.
Rara vez (0.1-1%): Aumento del tiempo de sangría y disminución del recuento de plaquetas, [LEUCOPENIA], disminución del recuento de neutrófilos y [EOSINOFILIA]. (<0.01%). Púrpura trombotica trombocitopenica (PTT) (1/200000 pacientes expuestos), trombocitopenia grave, agranulocitosis, granulocitopenia, [ANEMIA] anemia aplasica/pancitopenia.
– Sistema Nervioso: (0.1-1%): [CEFALEA], [MAREO] y [PARESTESIA]. (0.0-0.1%): [VERTIGO]. (<0.01%). Trastornos del gusto, confusión, alucinaciones.
– Gastrointestinales: (1-10%): [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL] y [DISPEPSIA]. (0.1-1%): [ULCERA GASTRICA] y [ULCERA DUODENAL], [GASTRITIS], [VOMITOS], [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO], [FLATULENCIA]. (<0.01%). [PANCREATITIS], [COLITIS] (incluyendo colitis ulcerosa o linfocitica), [ESTOMATITIS].
– Piel: (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [PRURITO]. (<0.01%): [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], rash eritematoso, [URTICARIA], [DERMATITIS POR CONTACTO] y [ERUPCIONES LIQUENIFORMES].
– Inmunológicas: (<0.01%). [ANAFILAXIA], enfermedad del suero, [ANGIOEDEMA].
– Vasculares: (<0.01%). [VASCULITIS], [HIPOTENSION].
– Respiratorias: (<0.01%). [ESPASMO BRONQUIAL], [NEUMONIA] intersticial.
– Hepatobiliares: (<0.01%). [INSUFICIENCIA HEPATICA] aguda, [HEPATITIS].
– Músculo-esqueléticas: (<0.01%). [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS], [MIALGIA].
– Renales y urinarios: (<0.01%). [GLOMERULONEFRITIS].
– Generales: (<0.01%). [FIEBRE].
– Investigaciones: (<0.01%). Pruebas anormales de función hepática, incremento de la creatinina.

Sobredosis

– Síntomas: Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel, una mujer tomo una dosis única de 1.050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg), sin observarse efectos adversos, la pacientes se recupero sin tratamiento específico.
No se observaron reacciones adversas tras la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg). El tiempo de sangría aumentó en un factor de 1,7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día.
– Tratamiento: No hay antídoto específico. Para corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2006.