Acción y mecanismo

El litio actúa a dos niveles, como agente normalizador sobre los sistemas funcionales hiperactivos en el SNC, impidiendo las fluctuaciones excesivas del humor y a nivel intracelular, alterando la función de otros cationes mono y divalentes y múltiples procesos del funcionalismo intraneuronal.
Su empleo en terapéutica está basado en su acción en los trastornos bipolares, ejerciendo un doble efecto como antidepresivo y como antimaníaco. Como antidepresivo, interviene potenciando la acción serotoninérgica, aumentando los niveles de GABA y disminuyendo la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos y beta-adrenérgicos.
La acción antimaníaca la ejerce mediante distintas acciones: aumenta la actividad de la MAO-B, disminuye la transmisión catecolaminérgica, modifica la transmisión colinérgica, inhibe las hormonas tiroideas y prolonga la despolarización postsináptica (provocando un enlentecimiento del reloj biológico).
En individuos con trastorno bipolar, el litio es capaz de contrarrestar la sintomatología maníaca (insomnio, agitación, verborrea, hiperactividad, etc.) y prevenir o disminuir la intensidad de los episodios de la enfermedad
maníaco-depresiva. El litio, a concentraciones terapéuticas, carece efectos psicotrópicos en sujetos normales.
El litio es considerablemente eficaz en la prevención de episodios en trastorno bipolar, siendo más eficaz en los episodios de manía que en los depresivos. Como tratatamiento es eficaz los episodios agudos de manía y menos eficaz en la depresión.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 95- 100%, aunque se han descrito diferencias interindividuales importantes en su absorción oral. Es absorbido rápidamente (T max=1/2-3 h). El tiempo preciso para que aparezca la acción antimanía es de 5-7 días, el efecto terapéutico total requiere de 10 a 21 días.
– Los alimentos no alteran la absorción del carbonato de litio.
– Distribución: No se une a proteínas plasmáticas. Se distribuye inicialmente en el líquido extracelular. Posteriormente, y de forma gradual, se acumula en diferentes tejidos en proporción variable. Alcanza elevadas concentraciones en SNC, en hueso, tiroides y cerebro. Volumen: 0,7-0,9 l/kg. Atraviesa con facilidad, aunque lentamente, las barreras hematoencefálica y placentaria, por lo que hay que considerar posibles riesgos teratogénicos. Las concentraciones de equilibrio estacionario se alcanzan a los 4 o 5 días de iniciarse su administración.
– Metabolismo: No se metaboliza.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina (90 %) y en muy pequeña cantidad con las heces. El 80% de la cantidad filtrada se reabsorbe a nivel del túbulo proximal. En su reabsorción tubular compite con el sodio, por lo que una sobrecarga con este ion favorecerá la excreción de litio. Por el contrario, la eliminación o depleción de sodio provocará una retención de litio clínicamente trascendente.
Su semivida de eliminación es de 20-24 h (función renal normal), 2-4 días (pacientes sometidos a terapia durante mas de 1 año), 36 h (pacientes geriátricos), 40-50 h (insuficiencia renal). El litio es elimininable mediante diálisis, tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal.

Indicaciones

– [TRASTORNOS BIPOLARES]: prevención y tramiento de los episodios de [MANIA]; prevención de la depresión en pacientes con trastorno bipolar. El tratamiento de mantenimiento previene o disminuye la intensidad se futuros episodios de manía.
– [DEPRESION]: Depresión unipolar recurrente y depresión endógena resistente al tratamiento convencional.
– [NEUTROPENIA] inducida por quimioterapia en niños y en pacientes con SIDA que toman zidovudina.

Posología

Ajustar la dosis de acuerdo a los nivles séricos de litio y a la respuesta terapéutica.
Vía oral.
– Adultos: Episodios agudos de manía: 800-1600 mg/día, que permite alcanzar niveles de 0.8-1.2 mEq/L. La dosis inicial es ajustada después de 4-7 días de acuerdo a la litemia.
Dosis usual de mantenimiento: 400-800 mg/12 h, sin exceder 2.4 g/día, para alcanzar niveles de 0.6-1 mEq/L.
– Ancianos: Inicialmente, 200 mg/12 h. En pacientes ancianos podría ser suficiente con cifras de 0,3-0,5 mEq/L, con objeto de mejorar la tolerabilidad.
– Niños: No recomendado.
– Insuficiencia renal: Realizar ajuste de dosis en pacientes con ClCr <50 ml/min. ClCr de 10-50 ml/min: Administrar el 50-75% de la dosis normal. ClCR <10 ml/min: Administrar el 25-50% de la dosis normal.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos deben ingerirse enteros, sin masticar, pudiendo ayudar su ingestión con agua u otro líquido, preferentemente con alimento o leche para reducir las molestias gástricas.

Contraindicaciones

– Alergia al medicamento.
– Insuficiencia renal o cardiovascular grave.
– Pacientes muy debilitados, con deshidratación grave o con deplección de sodio.

Precauciones

– [EPILEPSIA]: Se han observado convulsiones durante la terapia con litio, generalmente debidas a sobredosis.
– [DESHIDRATACION] severa (vómitos, diarreas, sudoración profusa, infecciones severas, etc.): puede potenciarse la toxicidad de litio en casos de pérdidas de líquido corporal, siendo ser necesario un ajuste de la posología para evitar una acumulación sérica de litio.
– [DIABETES]: Se ha observado disminución de la tolerancia a la glucosa con riesgo de hiperglucemia.
– Dietas restrictivas en sal, [HIPONATREMIA]: puede aumentar el riesgo de toxicidad de litio, por disminución de su eliminación renal.
– [ENFERMEDAD DE ADDISON]: puede aumentar el riesgo de toxicidad de litio, por disminución de su eliminación renal.
– [HIPOTIROIDISMO]: Puede inducir hipotiroidismo y bocio en pacientes predispuestos. Evitar su uso en pacientes con hipotiroidismo no tratado.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA] y otras alteraciones cardiacas: El riesgo de toxicidad por litio es significativamente mayor en pacientes con alteraciones cardiovasculares graves o muy debilitados.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, será necesario un ajuste de la posología de acuerdo al grado de funcionalismo renal.
– [MIASTENIA GRAVE]: puede producir debilidad muscular pudiendo agravarse la enfermedad.
– [FIBROSIS QUISTICA]: Se ha observado reducción de la excreción renal del litio
– Terapia electroconvulsiva: interrumpir el litio al menos una semana antes de iniciar una terapia electroconvulsiva y no reanudal hasta pasados varios días de finalizar la terapia electroconvulsiva.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada planifica estarlo o está dando el pecho.
– Se aconseja tomar con las comidas para reducir las molestias de estómago.
– Se debe tomar la dosis aconsejada por el médico. En caso de omisión de una dosis no debe compensarse tomando el doble en la siguiente toma.
– Durante el tratamiento se debe beber diariamente de 2.5-3 litros de de agua u otro líquido, asegurando una adecuada ingestión de sal. Es importante evitar cambios (incrementos o reducciones) en la toma de sal.
– El paciente se debe poner en contacto con el médico en caso de diarrea persistente, vómitos, sed intensa, orina muy frecuente, debilidad muscular, temblor de manos, descoordinación de movimientos o antes de comenzar una dieta. Los parientes cercanos al paciente deben conocer los síntomas de la intoxicación por este medicamento.
– Se aconseja no conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que se conozca cómo le afecta el sistema nervioso.
– El paciente no debe tomar otra medicación, incluyendo medicamentos sin receta, sin el consentimiento de su médico o farmacéutico. Hay fármacos que pueden aumentar la toxicidad de este medicamento (ej: antiinflamatorios y diuréticos).
– Se aconseja limitar el consumo de cafeína.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debido a su estrecho margen terapéutico, Se deben determinar los niveles plasmáticos de litio (rango: 0,6-1,2 mEq/litro) y las funciones tiroidea y renal, de forma periódica durante la terapia.
– Se recomienda un control de la litemia (tomar la muestra 12 h después de la última toma) entre una y dos semanas tras instaurar el tratamiento, con el fin de ajustar la dosis; una semana después de cualquier cambio de dosis; cada dos días, durante el tratamiento de episodios maníacos agudos con dosis altas; en situaciones de riesgo y ante sospechas de intoxicación. Con concentraciones de litio <1.5 mEq/L los efectos adversos suelen ser moderados. Las funciones renal y tiroideas se controlarán cada 6-12 meses.
– En pacientes diabéticos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Se aconseja vigilancia estricta de la glucemia.
– Se aconseja vigilar la posible aparición de edema o aumento de peso.
– Los efectos clínicos suelen aparecer después de 7-10 días de tratamiento.
– Puede dar resultados falsos positivos en los test de función tiroidea.
– Es importante explicar al paciente que es un fármaco con un estrecho margen terapéutico. No se debe prescribir a menos que se puedan controlar regularmente las concentraciones plasmáticas.
– Considerar las intoxicaciones involuntarias por interacciones farmacológicas (Ej: por deplección de sodio como por tratamiento con diuréticos-tiazidas- o antiinflamatorios) o deshidratación.
– Se debe evitar la suspensión brusca de tramientos prolongados. Se aconseja la reducción gradual, a los largo de semanas, para eviatar recaidas de la enfermedad.
– Suspender temporalmente el tratamiento 24 horas antes de cirigía mayor. La anestesia general puede reducir el aclaramiento renal del litio. El tratamiento debe ser restaurado tras la cirugía tan pronto como sea posible. En caso de cirugía menor no es necesaria la suspensión del tramiento aunque se aconseja vigilancia clínica estricta del balance hidroelectrolítico.

Interacciones

Existen datos clínicos de interacciones con los siguientes fármacos:
– Acetazolamida: aumento de la eliminación del litio, con inhibición de su efecto. No se ha establecido con exactitud el mecanismo.
– Aciclovir: potenciación de la toxicidad por litio, por posible inhibición de su eliminación renal.
– Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad, con alteraciones de la capacidad psicomotriz, por posible adición de sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central.
– Antidepresivos ISRS (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina): aumento de los niveles plasmáticos de litio, con posible potenciación de su toxicidad. No se ha establecido el mecanismo. La asociación de litio y antidepresivos se ha utilizado con éxito en el tratamiento de cuadros depresivos resistentes. Dado que no pueden descartarse un aumento de la toxicidad, se aconseja utilizar sólo bajo la supervisión clínica exahustiva.
– AINE (celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenámico, piroxicam): aumento de los niveles plasmáticos de litio con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por disminución de su aclaramiento renal. Para tratar la fiebre o el dolor leve o moderado se aconseja paracetamol.
– Antipsicóticos (flufenazina, haloperidol, loxapina, perfenazina, risperidona, sulpirida, tioridazina, tiotixeno): muy rara vez se ha observado potenciación de la neurotoxicidad, por posible adición de sus efectos neurotóxicos. Se ha observado un síndrome que cursa con encefalopatía parecido al SNM en pacientes que tomaron litio y haloperidol u otros antipsicóticos. Se aconseja monitorización de signos de neurotoxicidad.
– Bicarbonato sodio: inhibición del efecto del litio, por posible aumento de su excreción renal.
– Bloqueantes neuromusculares: Casos aislados de prolongación del bloqueo neuromuscular en pacientes tratados con litio.
– Bromuros: potenciación de la toxicidad por bromuros (bromismo), por posible interferencia competitiva a nivel de la excreción renal.
– Cafeína: disminución de los niveles plasmáticos de litio por aumento de su excreción renal. Al retirar la cafeína se observaron elevaciones de las concentraciones plasmáticas de litio de hasta un 24%.
– Carbamazepina: potenciación de la toxicidad (neurotoxicidad), por posible acción sinérgica sobre el metabolismo neuronal del sodio.
– Clorpromazina: disminución de los niveles plasmáticos de clorpromazina, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolización gastrointestinal. Adicionalmente la excreción renal de litio puede ser aumentada por clorpromazina.
– Diuréticos (tiazídicos, sulfamídicos y del asa). Se han descrito algunos casos de intoxicación por litio en pacientes tratados con diuréticos cuando el paciente tenía otros factores de riesgo como dietas hiposódicas, insuficiencia renal o cardíaca, cirrosis o diabetes. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, controlar periódicamente los niveles de litio, ajustando la dosis si fuera necesario. Es importante asegurar un aporte adecuado de sodio.
– Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de litio. No se ha establecido el mecanismo.
– IECA y ARA(captopril, enalapril, lisinopril, candesartá, etc.): aumento de las concentraciones de litio con potenciación de su toxicidad, por disminución de su eliminación renal. Vigilar las concentraciones de litio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o con deplección de volumen.
– IMAO (fenelzina): potenciación de la toxicidad, con importantes alteraciones del sistema nervioso central. No se ha establecido el mecanismo.
– Ioduro potásico: potenciación del efecto de litio con aparición de hipotiroidismo, por posible acción sinérgica sobre la inhibición de la síntesis de hormona tiroidea.
– Metildopa: potenciación de la toxicidad de litio, por posible disminución su eliminación renal y/o incremento de la captación cerebral de litio.
– Metronidazol: potenciación de la nefrotoxicidad del litio. No se ha establecido el mecanismo.
– Poliestirensulfonato sódico: disminución de los niveles plasmáticos de litio, con posible inhibición de su efecto, por reducción de su absorción digestiva.
– Sales de sodio: inhibición del efecto de litio, por posible competitividad a nivel de reabsorción tubular de ambos iones.
– Sumatriptan: posible incremento de la neurotoxicidad.
– Teofilina: disminución del efecto antimaníaco del litio, por posible incremento de su excreción renal.
– Tetraciclina: disminución de la eliminación de litio, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se ha establecido el mecanismo.
– Topiramato. Se han descrito dos casos de sobredosis por litio en pacientes tratados con topiramato. Se aconseja monitorizar los niveles de litio.
– Verapamilo/diltiazem: Se ha comunicado algún caso de neurotoxicidad.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológica) de calcio, glucosa y TSH.
– Orina: reducción (biológica) de calcio.

Embarazo

Categoría D de la FDA. El litio atraviesa la placenta, alcanzando concentraciones séricas fetales iguales a las maternas. El litio puede causar daño fetal cuando se administra a embarazadas. Diversos estudios sugieren un incremento de la incidencia de anomalías cardiacas, especialmente la anomalía de Ebstein (distorsión de la válvula tricúspide con dilatación secundaria del conducto de salida del ventrículo derecho). Otros defectos observados han sido: síndrome de Down, pies planos, meningomielocele, etc. La toxicidad por litio en el recién nacido (uso cerca del momento del parto) incluye cianosis, hipotonía muscular, sangrado GI, cardiomegalia, bradicardia, depresión tiroidea, y diabetes insípida; la mayoría de estos efectos son autolimitados, resolviéndose en 1-2 semanas y se corresponden prolongación de la eliminación y elevación la vida media en el neonato. El uso de este medicamento, especialmente durante el primer trimestre, sólo se acepta en caso de situaciones extremas o cuando otros fármacos no pueden ser utilizados o son ineficaces. Se recomienda monitorización estricta de los niveles séricos de litio y ajustes de dosis cuando se utiliza este fármaco durante el embarazo; el aclaramiento renal y la distribución se incrementan durante el embarazo, por lo que las embarazadas pueden tener concentraciones subterapéuticas del fármaco si la dosis no se incrementa adecuadamente, no obstante, inmediatamente antes del parto, los valores séricos pueden retornar a su nivel normal, por ello y también para reducir el riesgo de intoxicación postparto por litio, la dosis del fármaco debe reducirse 1 semana antes o al comienzo del parto. Se recomienda anticoncepción cuando se utiliza este medicamento en mujeres fértiles.

Lactancia

El litio es excretado con la leche materna, alcanzando unos niveles en leche del 40-50% de la concentración sérica materna. Aunque no se han observado efectos tóxicos en el lactante, se desconocen los efectos a largo término derivados de la exposición. Asimismo, hay posibilidad de toxicidad inducida por litio en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. Si se optase mantener la lactancia natural en pacientes tratadas con litio, se aconseja monitorización clínica del lactante. Se suspenserá la lactancia materna o el tramiento de la madre en caso de infección o deshidratación del lactante.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de carbonato de litio en niños menores de 12 años de edad no han sido establecidas. El litio puede disminuir la formación o densidad ósea en niños además de depositarse en los huesos sustituyendo al calcio en la hidroxiapatita. Uso no recomendado en niños menores de 12 años.

Ancianos

Los ancianos pueden presentar una disminución de la velocidad de aclaramiento renal y del volumen de distribución. Asimismo, el litio parece ser más tóxico para el SNC en ancianos, incluso a concentraciones séricas terapéuticas de litio. Los pacientes geriátricos también pueden ser más propensos a desarrollar bocio inducido por litio e hipotiroidismo clínico así como disquinesia. La sed excesiva y el mayor volumen de orina pueden ser los primeros efectos secundarios más frecuentes del litio en el anciano. Uso precautorio, recomendándose dosis menores y monitorización más frecuente.

Efectos sobre la conducción

Puede alterar la capacidad de concentración y los reflejos, lo que debe ser tenido en cuanta en pacientes que vayan a conducir o manejar maquinaria peligrosa.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de carbonato de litio son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. En la mayor parte de los casos, afectan principalmente al sistema nervioso central y al aparato digestivo. Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis que condicionan unos niveles plasmáticos superiores a 1,5 mEq/litro; por encima de 2 mEq/litro se presentan reacciones adversas graves, según las respuestas individuales.
– Cardiovascular: Aplanamiento de la onda T del ECG (de carácter benigno), disfunción del nodo sinusal (raro). se han observado edemas en las extremidades.
– Piel: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ACNE], [ERUPCIONES PSORIASIFORMES] o empeoramiento de la psoriasis, [ALOPECIA] moderada, sequedad y debilidad capilar.
– Endocrino: [HIPOTIROIDISMO] (3-35%) con disminución de T3 y T4 y elevación de la recaptación de iodo radiactivo , [BOCIO] (4-12%). El [HIPERTIROIDISMO] aunque puede observarse, suele ser muy raro y los síntomas aparecen después de varios años de tratamiento.
– Gastrointestinal: [NAUSEAS], [ESTREÑIMIENTO] o [DIARREA]. Con menor frecuencia, [SEQUEDAD DE BOCA], [DOLOR EPIGASTRICO], [DOLOR ABDOMINAL], [FLATULENCIA].
– Hematológico: Excepcionalmente, [LEUCOCITOSIS] (con valores de 14.000-18.000(mmm3, es reversible), elevación del recuento de neutrofilos.
– Renal: Empeoramiento de la función renal, disminución de la capacidad de concentración renal (15-30%), [POLIURIA] (30-50%). [DIABETES INSIPIDA NEFROGENA] (el litio reduce la capacidad de respuesta del riñón a la hormona antidiurética, originando poliuría, polidipsia. Los ancianos son especialmente proclives).
– Metabólico: [AUMENTO DE PESO] (11-33%), (por aumento del apetito y de la ingesta alimentaria, en especial hidrocarbonada). También produce una alteración del metabolismo hidrocarbonado, con [INTOLERANCIA A GLUCOSA], [HIPERGLUCEMIA] transitoria. El [HIPERPARATIROIDISMO] es raro, así como la descalcificación de grado leve.
– Musculo-esquelético: [MIASTENIA]. La [MIOPATIA] hipopotasémica puede ser una complicación del tratamiento con litio.
– Sistema Nervioso: [TEMBLOR] fino de las manos (33-65%), [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [MIASTENIA], rigidez en rueda dentada (48-59%), Cambios inespecíficos del EEG, empeoramiento cognitivo y pérdida de memoria, [CONFUSION]. <0.01%: [HIPERTENSION INTRACRANEAL].
– Oculares: [PRESBICIA] más frecuente en jovenes. Con menor frecuencia [VISION BORROSA].
– Generales: Es frecuente la [POLIDIPSIA] al inicio del tratamiento, así como [MALESTAR GENERAL].
-Raramente (<1%): con niveles de litemia superiores a 2 mEq/litro: confusión, disfasia, mioclonía de los miembros completos, coreoatetosis, incontinencia urinaria, disartria, miotonía e hiperreflexia.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, después de comunicar con el médico, en el caso de que el paciente experimente algún episodio de diarrea, vómitos, agitación, somnolencia o miastenia.

Sobredosis

– Síntomas: Se has producido muertes tras la ingesta de 10 a 60 g de litio. Niveles plasmáticos >3.4 mEq/L han resultado fatales. Tras 1 h de la ingestión aguda pueden aparecer vómitos y diarrea. Los sistemas más afectados son el neurológico, gastrointestinal, cardiovascular y renal. Puede inducirse el vómitos en pacientes no comatosos. La intoxicación crónica puede deberse a interacciones de medicamentos, alteraciones farmacocinéticas, deplección de volumen o de sodio. Los hallazgos neurológicos iniciales consisten en confusión, temblor e hiperrreflexia. Los sintomas pueden progresar hasta delirio, movimientos coreiformes, espasticidad, alucinaciones, coma y convulsions. La sintomatología puede progresar a movimientos anormales y colapso cardiovascular. tambiés se ha observado vision borrosa, nistagmo, sequedad de boca, hipertermia o hipotermia y debilidad muscular, hipotensión, arritmias y alteraciones electrocardiograficas consistentes en aplanamiento de la onda T, prolongacion del QT y ondas U. Tambien se pueden producir náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes en tratamiento crónico y sobredosis tienen mayor riesgo de complicaciones.
– Tratamiento: Sintomático y de soporte, con vigilancia clínica estricta de signos vitales. Si la emesis no es posible, se aconseja el lavado gástrico. Controlar el balance hidro-electrolítico y administrar suero fisiologico intravenoso o solución salina al 0.45% para mantener una diuresis normal y corregir la deshidratación y la deplección de sodio. Se aconseja comenzar la hemodiálisis si los niveles séricos son >3 mEq/L, así como en pacientes que presente coma, convulsiones, fallo respiratorio, deterioro del estado mental, y especialmente si la función renal está comprometida. Las técnicas actuales de hemodiálisis, utilizando dializadores de alta eficiencia y baño de diálisis con bicarbonato, permiten una eliminación excelente del litio sin el rebote que típicamente se observaba en el pasado tras la hemodiálisis convencional que obligaba a repetir la hemodiálisis. La diálisis peritoneal puede ayudar pero es menos efectiva

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2008.