Acción y mecanismo

– [ANTIFUNGICO], derivado de triazol, posaconazol inhibe la enzima lanosterol 14 alfa-desmetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosintesis de ergosterol.
– Espectro de actividad: ha demostrado ser activo in vitro frente a los siguientes microorganismos: especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, y especies de Fusarium.
– Resistencia: Se han identificado aislados clinicos con una susceptibilidad reducida a posaconazol. El principal
mecanismo de resistencia es la aparicion de sustituciones en la proteina objetivo, CYP51.
– Combinacion con otros agentes antifungicos: actualmente no hay evidencias clinicas de que los tratamientos combinados proporcionaran un beneficio anadido.
– Relaciones Farmacocinética / Farmacodinámica: Se observó una correlación entre la exposición total al fármaco dividida por la CMI (AUC/CMI) y los resultados clínicos. La relación crítica para los sujetos con infecciones por Aspergillus fue de ~ 200. Es particularmente importante intentar asegurar que se alcanzan los niveles plasmáticos máximos en pacientes infectados por Aspergillus.

Farmacocinética

– Absorción: Se absorbe lentamente, alcanzando la concentración plasmática máxima a las 5 h. La farmacocinética de posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 800 mg cuando se toma con una comida rica en grasas. No se observaron aumentos adicionales en la exposición cuando se administraron dosis mayores de 800 mg al día. En estado de ayuno, el AUC aumentó proporcionalmente menos que con una dosis superior a 200 mg. En voluntarios sanos en ayunas se demostró que dividiendo la dosis diaria total (800 mg) en 200 mg cuatro veces al día, aumentaba la exposición a posaconazol en un 58 % en 48 horas en comparación con 400 mg dos veces al día.
– Alimentos: El AUC de posaconazol es aproximadamente 2,6 veces mayor cuando se administra con una comida no grasa o un suplemento alimenticio (14 gramos de grasa) y 4 veces mayor cuando se administra con una comida rica en grasas ( aprox 50 gramos de grasa) con respecto al estado de ayuno.
– Distribución: Presenta un gran volumen de distribución aparente (1.774 litros) y se une altamente a proteínas (> 98 %), predominantemente a albúmina sérica. El estado de equilibrio se alcanza después de 7 a 10 días de administración de dosis múltiples.
– Metabolismo: De los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónicos de posaconazol, observándose únicamente unas cantidades menores de metabolitos oxidativos (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces suponen aproximadamente el 17 % de la dosis radiomarcada administrada.
Excreción: La semivida de eliminación es de 35 horas (intervalo de 20 a 66 horas). Tras la administración de 14C-posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente en las heces (77 % de la dosis radiomarcada), siendo el componente principal el fármaco parental (66 % de la dosis radiomarcada). El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con un 14 % de la dosis radiomarcada excretada en la orina (< 0,2 % de la dosis radiomarcada es fármaco parental).
Farmacocinética en poblaciones espciales:
– Menores de 18 años: las concentraciones mínimas plasmáticas medias de 12 pacientes de 8 – 17 años de edad (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones de 194 pacientes de 18 – 64 años de edad (817 ng/ml) con dosis de 400 mg/12 h. No hay datos en menores de 8 años.
– Sexo, raza: no afectan significativamente a la farmacocinética de posaconazol.
– Ancianos (> de 65 años): Se observo un aumento en la Cmax (26 %) y en el AUC (29 %) en sujetos ancianos. Sin embargo, el perfil de seguridad fue similar entre los pacientes jovenes y ancianos. Por lo tanto, no se
requiere un ajuste de la dosis en funcion de la edad.
– Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve y moderada no afecta la farmacocinética. En sujetos con disfuncion renal grave Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), el AUC de posaconazol fue altamente variable [> 96 % CV (coeficiente de variacion)] en comparacion con otros grupos renales [< 40 % CV]. Sin embargo, dado que posaconazol no se elimina significativamente por via renal, no se espera un efecto por disfuncion renal grave sobre la farmacocinetica de posaconazol. Posaconazol no se elimina mediante hemodialisis.
– Insuficiencia hepática: Datos limitados. Se ha observado un incremento de la semivida alcanzando 26,6 h; 35,3 h; y 46,1 h, respectivamente para los grupos de insuficiencia leve, moderada y grave, comparado respectivamente con las 22,1 horas en sujetos con funcion hepatica normal).

Indicaciones

Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas invasivas en adultos:
– [ASPERGILOSIS] invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en
pacientes que son intolerantes a estos medicamentos.
– [FUSARIOSIS] en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, o en pacientes que son intolerantes a anfotericina B;
– [CROMOBLASTOMICOSIS] y [MICETOMA] en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol, o en
pacientes que son intolerantes a itraconazol;
– [COCCIDIOIDOMICOSIS] en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos.
La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz.
– [CANDIDIASIS OROFARINGEA]: como terapia de 1ª línea en pacientes que presentan enfermedad grave o que están inmunodeprimidos, en los que se espera que la respuesta a la terapia tópica sea insuficiente.
– [MICOSIS SISTEMICAS]: Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los siguiente pacientes:
* Pacientes que estén recibiendo quimioterapia de remisión-inducción para leucemia mieloide aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD), que se espera desarrollen neutropenia prolongada y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.
* Receptores de trasplante progenitor hematopoyetico (TPH) que están recibiendo dosis altas de terapia inmunosupresora para la enfermedad injerto contra huésped, y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

Posología

– Oral.
Adultos: 400 mg (10 ml)/12 h con una comida, o con 240 ml de un suplemento alimenticio. En pacientes que no pueden tolerar una comida o un suplemento alimenticio, deberá administrarse a una dosis de 200 mg (5 ml)/6 h.
– Duración del tratamiento: debería basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente del paciente, la
recuperación de la inmunosupresión, y la respuesta clínica.
– Insuficiencia renal: no se recomienda ningún ajuste de la dosis.
– Insuficiencia hepática: Experiencia limitada, por lo tanto, no puede hacerse ninguna recomendación de ajuste de la dosis. En el pequeño número de sujetos estudiados, hubo un aumento en la exposición y en la semivida.
– Niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 18 años de edad. No se recomienda su uso.
– Normas para la correcta administración: Se aconseja tomar con alimentos o con un suplemento alimenticio.
La suspensión oral debe agitarse bien antes de su utilización.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A ANTIFUNGICOS AZOLICOS].
– Administración simultánea con alcaloides del ergot.
– Administración simultánea con los sustratos del CYP3A4: terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, dado que esto puede dar como resultado un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes.
– Administración simultánea con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina, lovastatina y
atorvastatina.

Precauciones

– [ALERGIA A ANTIFUNGICOS AZOLICOS]: no hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antifúngicos azoles, por lo que debería prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se informó de reacciones hepáticas (por ejemplo elevaciones, de leves a moderadas, de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total) durante el tratamiento con posaconazol. Estas reacciones hepáticas se detectaron mayoritariamente en pacientes con graves dolencias médicas subyacentes (por ejemplo, neoplasia hematológica), y raramente requirieron una suspensión del tratamiento. Las pruebas de función hepática elevadas fueron reversibles al suspender el tratamiento, y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento.
En pacientes con disfunción hepática grave, hay una aumento de semivida palsmática, con riesgo de toxicidad.
[SINDROME DE QT LARGO]: algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTc. no debe administrarse con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que
prolonguen el intervalo QTc. Debería administrarse con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales como:
* Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc.
* Cardiomiopatía, especialmente en presencia de fallo cardíaco.
* Bradicardia sinusal.
* Arritmias sintomáticas preexistentes.
* Uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc.
[DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO]: especialmente aquellos que afectan a los niveles de potasio, de
magnesio o de calcio, deberían ser monitorizados y corregidos según sea necesario antes y durante el
tratamiento con posaconazol.

Advertencias/consejos

Monitorización: De la función hepática: los pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con Noxafil deben ser monitorizados rutinariamente para vigilar el desarrollo de un daño hepático más grave. La atención al paciente debería incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (particularmente, pruebas de función hepática y de bilirrubina).
Debería considerarse la suspensión de Noxafil si los signos y síntomas clínicos son indicativos del desarrollo de una enfermedad hepática.

Interacciones

Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4. Si se utiliza concomitantemente con sustratos de CYP3A4, administrados preferentemente por vía, y para los que un aumento en sus concentraciones plasmáticas puede estar asociado con acontecimientos adversos inaceptables, se deberán controlar estrechamente las concentraciones plasmáticas del sustrato de CYP3A4 o los acontecimientos adversos y se deberá ajustar la dosis según sea necesario.
– Alcaloides ergotamínicos: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina), que pueden dar lugar a ergotismo. Asociación contraindicada.
– Alcaloides de la vinca: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina), lo que puede dar lugar a neurotoxicidad. Evitar la asociación salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo, en cuyo caso, se recomienda considerar el ajuste de la dosis de los alcaloides de la vinca.
– Antirretrovirales: Como los inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido (NNRTI) son sustratos del CYP3A4, se espera que posaconazol aumente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Se aconseja vigilancia clínica.
– Antiulcerosos: posible reducción de la absorción oral de posaconazol. Evitar si es posible la administración simultánea.
– Benzodiazepinas: posaconazol 200 mg por vía oral, una vez al día, aumentó el AUC de midazolam en un 83% tras la administración intravenosa. Debido a la inhibición de CYP3A4 intestinal por posaconazol, se espera un efecto incluso mayor de posaconazol sobre el AUC de midazolam tras la administración oral. Deberán considerarse ajustes de la dosis de todas las benzodiazepinas que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam) durante la administración simultánea con posaconazol.
– Bloqueantes de los canales de calcio metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipino, nisoldipino): Se recomienda una monitorización frecuente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los bloqueantes de los canales de calcio.
– Bosentan. El posaconazol podría incrementar los niveles plasmáticos del bosentan, dando lugar a fenómenos de toxicidad hepática. Evitar la asociación.
– Ciclosporina: Se aconseja reducir la dosis de ciclosporina. Se han comunicado casos de acontecimientos adversos graves, incluyendo nefrotoxicidad. Debería realizarse una monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol, con ajuste de las dosis de ciclosporina según sea necesario.
– Digoxina: la administración de otros azoles se ha relacionado con aumentos en los niveles de digoxina. Por lo tanto, es necesario monitorizar los niveles de digoxina cuando se inicie o se suspenda un tratamiento con posaconazol.
– Estatinas. El posaconazol podría incrementar los niveles plasmáticos de aquellas estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), con el consiguiente riesgo de hepatitis y rabdomiólisis. Se recomienda evitar la asociación. La fluvastatina y la pravastatina no parecen interaccionar con posaconazol.
– Fenitoína: disminuyó la Cmax y el AUC de posaconazol en un 41 % y un 50 %, respectivamente. Evitar el uso conjunto salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
– Rifabutina: Rifabutina disminuyó la Cmax y el AUC de posaconazol en un 57% y 51%, respectivamente. A su vez, posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente. Evitar el uso conjunto salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Si se administran simultáneamente estos medicamentos, se recomienda una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos totales y de los acontecimientos adversos relacionados con un aumento de los niveles de rifabutina (por ejemplo uveítis).
– Sirolimus: posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de sirolimus. Debería realizarse una monitorización de los niveles sanguíneos de sirolimus al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol. La dosis de sirolimus deberá ajustarse según sea necesario.
– Sitagliptina. Posible incremento de los niveles plasmáticos del antidiabético en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto).
– Sulfonilureas: las concentraciones de glucosa disminuyeron en algunos voluntarios sanos cuando se administró simultáneamente glipizida con posaconazol. Se recomienda la monitorización de las concentraciones de glucosa.
– Sustratos del CYP3A4 (terfenadina, pimozida, halofantrina, quinidina): La administración simultánea puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsade de pointes. Evitar la asociación de cualquiera de estos medicamentos con posaconazol.
– Tacrolimus: posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121% y un 358%, respectivamente. Se informó de interacciones clínicamente significativas que dieron lugar a la hospitalización y/o a la suspensión de posaconazol. Al comenzar un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, la dosis de tacrolimus deberá reducirse (por ejemplo a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente deberán controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración simultánea, y al suspender posaconazol, y la dosis de tacrolimus deberá ajustarse según sea necesario.

Embarazo

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver epígrafe 5.3). Se desconoce el riesgo en
seres humanos. No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante
el tratamiento. Posaconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la
madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Posaconazol se excreta en la leche de ratas en lactancia. La excreción de posaconazol en leche materna humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un tratamiento con posaconazol.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 18 años de edad. En un estudio, las concentraciones mínimas plasmáticas medias en pacientes mayores de 8 años fueron similares a las obtenidas en los adultos.

Ancianos

El perfil de seguridad de posaconazol es similar entre los pacientes jóvenes y ancianos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas por toda la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6 %) y cefalea (8 %).
– Infecciones e infestaciones: (0.1-1%): candidiasis oral, candidiasis esofágica, neumonía, sinusitis.
– Sangre y del sistema linfático: (1-10%): neutropenia. (0.1-1%): anemia, trombocitopenia, leucopenia,
eosinofilia, linfadenopatía, pancitopenia. (0.01-0.1%): gases sanguíneos anormales, neutrofilia, recuento de plaquetas aumentado.
– Inmunológicas: (0.1-0.01%): reacción alérgica, reacciones de hipersensibilidad, síndrome de Stevens-
Johnson.
– Endocrinos: (0.01-0.1%): insuficiencia adrenal.
– Metabolismo y de la nutrición: (1-10%): anorexia. (0.1-1%): hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, actividad de la amilasa aumentada, pérdida de peso, desequilibrio electrolítico, deshidratación
– Psiquiátricos: (1-10%): Iinsomnio. (0.1-1%): estado mental alterado, ansiedad, confusión, paranoia
– Sistema nervioso: (1-10%): mareo, cefalea, parestesias, somnolencia. (0.1-1%): neuropatía, disminución de la concentración, hiperreflexia, hipoestesia, convulsiones, temblores, neuropatía periférica.
– Oculares: (0.1-1%): conjuntivitis, visión borrosa, edema, periorbital, dolor ocular.
– Oído: (0.1-1%): dolor de oído, pérdida de audición, vértigo, tinnitus.
– Cardíacos: (0.1-1%): ECG anormal, prolongación del intervalo QTc/QT, aleteo auricular, fibrilación auricular,
taquicardia, fallo cardíaco, parada cardiorrespiratoria, extrasístoles, palpitaciones, taquicardia supraventricular, hipertrofia ventricular. (0.01-0.1%): bradicardia, hemibloqueo ventricular, muerte súbita, taquicardia ventricular.
– Vasculares: (1-10%): sofocos. (0.1-1%): rubefacción, hematoma, hipertensión, hipotensión. (0.01-0.1%): accidente cerebrovascular, tiempo de protrombina prolongado.
– Respiratorios: (0.1-1%): dolor torácico, tos, disnea, epistaxis, faringitis, congestión nasal, sequedad de garganta.
– Gastrointestinales: (1-10%): dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal, náuseas, vómitos. (0.1-1%): alteración del gusto, estreñimiento, heces blandas, distensión abdominal, disfagia, ascitis, eructos, sed, gastritis, reflujo gastroesofágico, pancreatitis, rectalgia. (0.01-0.1%): hemorragia del tracto gastrointestinal, oclusión intestinal.
– Hepatobiliares: (0.1-1%): Pruebas de función hepática elevadas(incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina,
GGT, bilirrubina). (0.01-0.1%): fallo hepático, hepatitis colestásica, daño hepatocelular, dolor hepático a la palpación.
– Piel: (1-10%): sequedad cutánea, prurito. (0.1-1%): rash alopecia, rash maculopapular, urticaria, furunculosis, acné, dermatitis, eritema, llagas bucales, rash eritematoso, rash vesicular, estomatitis.
– Musculoesqueléticos: (1-10%): dolor de espalda. (0.1-1%): mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético,
dolor óseo, dolor en el costado. (0.01-0.1%): debilidad muscular.
– Renales: (0.1-1%): Abuminuria, frecuencia de la micción alterada, disuria, creatinina sanguínea aumentada, fallo renal agudo, hematuria, BUN aumentado, insuficiencia renal, nicturia. (0.01-0.1%): nefritis intersticial.
– Reproductor y de la mama: (0.1-1%): mastalgia, leucorrea.
– Generales: (1-10%): Astenia, fatiga, fiebre. (0.1-1%): aumento de la sudoración, dolor, escalofríos, malestar general, debilidad, edema, decoloración dental, edema facial, edema lingual.