Acción y mecanismo

Antineoplásico derivado del antraceno, del grupo de los intercalantes de ADN. Actúa intercalándose entre las parejas de bases de la doble hebra de ADN, promoviendo la deformación de la cadena, además de otros cambios químicos importantes, que impiden la progresión de la ARN polimerasa ADN dependiente. Actúa preferentemente sobre la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, aunque también actúa durante la fase G2 (postsíntesis).

Farmacocinética

– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 78%. De acuerdo con los estudios de farmacocinética de mitoxantrona (administrado por vía intravenosa), el aclaramiento plasmático es trifásico. La distribución tisular es rápida y extensa.
– Eliminación: Se metaboliza en el hígado. La eliminación del fármaco es lenta, con una semivida de 12 días (rango: 5-18) y persistente concentración tisular. Los valores de semivida obtenidos fueron similares administrando una sola dosis de mitoxantrona cada 21 días y con su administración durante cinco días consecutivos cada 21 días. Se elimina por las vías renal y hepatobiliar. Solo un 20-32% de la dosis se elimina durante los primeros cinco días después de la administración (en orina: 6-11 %; en heces: 13-25%). El 65% en forma inalterada y el 35% por sus dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucuronados.

Indicaciones

Como agente único o combinado con otros quimioterápicos, en el tratamiento de neoplasias, tales como:
– [CANCER DE MAMA]: Carcinoma de mama metastásico.
– [LINFOMA NO HODGKINIANO].
– [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA] en adultos.
– [LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA]: Leucemia mieloide crónica en crisis blástica.
– [CANCER DE HIGADO].
– [CANCER DE PROSTATA]: En combinación con corticosteroides, como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor causado por cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal.
– [ESCLEROSIS MULTIPLE]: pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente o secundaria progresiva con ataques intermitentes, que presenten elevada actividad clínica evidenciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida a la aparición de brotes frecuentes. Los pacientes deben haber mostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador convencional así como signos de actividad en la exploración mediante resonancia magnética (aumento de la carga lesional total en T2 respecto a la resonancia previa al tratamiento o presencia de lesiones con captación de gadolinio).

Posología

Adultos, iv:.
– Como agente único: 14 mg/m2 administrados como inyección intravenosa única. Las dosis pueden repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg/m2 o menos) se recomienda en pacientes con baja reserva medular causada por tratamientos anteriores o con un estado fisico general deficiente. Se realizarán modificaciones de la posología o de los intervalo en función del grado y duración de la mielodepresión encontrada. Las dosis totales en los subsiguientes ciclos de 21 días pueden repetirse si la cantidad
de plaquetas y leucocitos ha recuperado los niveles adecuados.
La tabla siguiente sirve como guía para la dosificación, en función del grado de mielodepresión (cuyo nadir ocurre a los 10-14 días posteriores a la administración) en los tratamientos de carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin y hepatoma:
Nadir de leucocitos y plaquetas por mm3:
**Leucocitos > 1.500 y plaquetas > 50.000 y periodo de recuperación <= 21 días: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica: Repetir la dosis anterior o bien incrementar 2 mg/m2, si la mielodepresión lo permite.
**Leucocitos > 1.500 y plaquetas > 50.000 y periodo de recuperación > 21 días: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica: Esperar hasta recuperación y repetir entonces la dosis anterior.
**Leucocitos < 1.500 o bien plaquetas < 50.000 y periodo de recuperación de cualquier duración: la dosificación subsiguiente después de la recuperación hematológica es disminuir en 2 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.
**Leucocitos < 1.000 o bien plaquetas < 25.000 con un periodo de recuperación de cualquier duración: dosis subsiguientes después de recuperación hematológica: Disminuir en 4 mg/m2 la dosis anterior, después de la recuperación.
* Terapia combinada para carcinoma de mama y linfoma:
En regímenes combinados con otros agentes citostáticos como: ciclofosfamida, fluoruracilo, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato: con dosis habitual o bien 200 mg/m2 con rescate con folínico y glucocorticoides. Como orientación, en estos casos, la dosis inicial debe ser reducida en 2-4 mg/m2 respecto a las dosis recomendadas anteriormente como monoterapia; las dosis subsiguientes dependen del grado y duración de la mielodepresión.
* Terapia para leucemia no linfocítica aguda o para leucemia mieloide crónica en crisis blástica:
Para la inducción se recomiendan 12 mg/m2, administrados como dosis única intravenosa, cada día durante cinco días consecutivos (dosis total: 60 mg/m2).
En caso de recidiva puede intentarse reinducción y de nuevo se recomienda la dosis de 12 mg/m2/día, durante 5 días consecutivos.
* Terapia combinada para leucemia: Se ha utilizado con éxito en tratamientos combinados con citarabina (ARA-C) en los tratamientos de primera y segunda línea de pacientes con leucemia no linfocítica aguda.
Para la inducción se recomiendan 10-12 mg/m2 de mitoxantrona diarios, durante 3 días consecutivos, combinados con 100 mg/m2 de citarabina diarios durante 7 días consecutivos (esta última se administra en perfusión de 24 horas).
Si fuera recomendable un segundo ciclo de tratamiento, se usa el mismo regimen de dosificación anterior, pero reduciendo a solo 2 días la mitoxantrona, y a 5 días únicamente la citarabina. Si se observa toxicidad no hematológica grave, o que amenace la vida, durante el primer ciclo de inducción, se debe suspender el segundo ciclo hasta. que desaparezcan los signos de toxicidad.
Se ha demostrado la eficacia de mitoxantrona en combinación con etopósido en pacientes con recidiva o resistentes a la quimioterapia convencional primaria. En combinación con etopósido así como con otros citotáxicos, puede producir una mielosupresión mayor que la que puede producir mitoxantrona solo.
* Cáncer de próstata sintomático resistente al tratamiento hormonal: Basándose en los resultados obtenidos de dos ensayos comparativos de mitoxantrona + corticosteroides orales (10 mg diarios de prednisona, ó 40 mg diarios de hidrocortisona) frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de mitoxantrona es de 12-14 mg/m2 administrada mediante infusión intravenosa corta cada 21 días.
* Esclerosis múltiple: la dosis a administrar es de 12 mg/m2 de superficie corporal administrada por infusión intravenosa de una vez (durante aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses. Solo deberá ser usado por médicos con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Niños, iv: La experiencia en niños es limitada; los resultados indican que mitoxantrona es activa en niños con leucemia aguda. Cuando se utilice como agente único la dosis recomendada es de 8 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.
– Normas para la correcta administración: Las soluciones se deben preparar diluyendo el contenido del vial en 50 ml, como mínimo, de las soluciones intravenosas siguientes: cloruro sódico al 0,9%, o dextrosa (glucosa) al 5%. La solución resultante debe ser administrada durante un tiempo no inferior a 3-5 minutos, exclusivamente por vía intravenosa a través del tubo de una fleboclisis después de asegurarse de que la aguja está perfectamente introducida en la vena.
Si se produce extravasación, interrumpir inmediatamente la administración y reiniciarla en otra vena. Las propiedades no vesicantes de mitoxantrona minimizan la. posibilidad de reacciones locales severas en caso de producirse extravasación.
Para el manejo y preparación del producto, ver “Instrucciones de uso y manipulación de productos citotóxicos”.
Este fármaco no debe ser mezclado con otros en la mima infusión.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la mitoxantrona o a cualquiera de sus componentes.

Precauciones

– [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA] o [síndrome mielodisplásico]: Mitoxantrona, al igual que otros inhibidores de la Topoisomerasa II, se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico cuando se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia. Se han comunicado casos de Leucemia Mieloide Aguda secundaria en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Mitoxantrona está emparentado con dicha familia química, se trata de una antracenodiona. La aparición de leucemia secundaria refractaria es más común cuando las antraciclinas son administradas con agentes antineoplásicos que dañan el ADN a pacientes que han sido fuertemente tratados con drogas citotóxicas o cuando las antraciclinas han sido escaladas. El riesgo acumulado de desarrollar Leucemia Mieloide Aguda en 1774 pacientes con cáncer de mama que recibieron mitoxantrona concomitantemente con otros agentes citotóxicos y radioterapia fue estimado en 1,1% y 1,6% a los 5 y 10 años respectivamente
– [DEPRESION MEDULAR]: cuando se usa a elevadas dosis (>14 mg/m2 /d x 3 días) como las indicadas para el tratamiento de la leucemia, puede aparecer mielosupresión grave. Se deberá prestar atención especial a la completa recuperación hematológica del paciente antes de establecer la terapia de mantenimiento (si se utiliza este tratamiento) siendo los pacientes monitorizados minuciosamente durante esta fase. Administrado a cualquier dosis puede provocar mielosupresión.
El riesgo potencial de mielosupresión puede ser más grave y prolongado en pacientes previamente tratados con quimioterapia o radioterapia, o en pacientes debilitados.
Excepto en pacientes con leucemia aguda no linfocítica, generalmente no se aconseja el uso de mitoxantrona en pacientes con un recuento de neutrófilos menor de 1500 células/mm3.
– [GOTA], [HIPERURICEMIA]: Puede producirse hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células tumorales por mitoxantrona.
– Cardiotoxicidad, [INSUFICIENCIA CARDIACA]: Se ha informado sobre la aparición de alteraciones cardíacas como insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Esta toxicidad cardíaca potencial puede estar incrementada en pacientes sometidos previamente a radioterapia de la zona mediastínica o pericárdica, o que padecían de enfermedad cardíaca y en los pacientes que hayan sido tratados con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos; en particular antraciclinas (dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 de doxorrubicina o daunorrubicina) o con tratamiento previo de mitoxantrona con una dosis acumulada superior a 160 mg/m2. Su utilización en estos casos requiere precaución adicional y pruebas cardíacas desde el inicio de la terapia. En el caso de pacientes que presenten factores de riesgo conocidos, el control cardiológico debe realizarse desde el comienzo del tratamiento y utilizando siempre una dosis acumulada no superior a 120 mg/m2.
La toxicidad miocárdica manifestada en su forma más severa por insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente letal, puede aparecer tanto al comienzo como durante la terapia o incluso meses o años después de finalizado el tratamiento. La toxicidad cardíaca puede aparecer a las dosis acumuladas más bajas, tanto si están presentes los factores de riesgo como si no.
* Efectos sobre la función cardiaca en pacientes con esclerosis múltiple: no deberá ser administrado de forma ordinaria a pacientes con esclerosis múltiple que a lo largo de su vida hayan recibido una dosis acumulada superior a 140 mg/m2, o a aquellos con una FEVI menor del 50% o una reducción clínicamente significativa en FEVI.
En pacientes con esclerosis múltiple, pueden aparecer alteraciones funcionales cardíacas. En un ensayo controlado, 2 pacientes (2%) de 127 recibieron mitoxantrona, uno recibió una dosis de 5 mg/m2 y el otro 12 mg/m2, presentando valores de FEVI que descendieron por debajo del 50%. Un paciente adicional que recibió 12 mg/m2, y al que no se le midió la FEVI, presentó en otro ecocardiograma un descenso de la función ventricular (fracción de acortamiento) que condujo a la discontinuación del ensayo. No hubo notificaciones de insuficiencia cardíaca congestiva en los demás ensayos controlados.
* Efectos sobre la función cardiaca en pacientes con cáncer: Los pacientes de cáncer que fueron tratados con una dosis acumulada superior a 140 mg/m2, bien sóla o bien en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tuvieron un riesgo acumulado de 2,6% de padecer insuficiencia cardíaca congestiva. En ensayos clínicos de oncología, el ratio acumulado global de disminución moderada o grave de FEVI a esa dosis fue de un 13%.
– Dado el posible peligro de aparición de trastornos cardiacos en pacientes previamente tratados con daunorubicina o doxorubicina, el ratio entre beneficio/riesgo de la terapia con mitoxantrona debe ser determinado previo al inicio de la terapia.
– Puede aparecer ocasionalmente insuficiencia cardiaca congestiva crónica en pacientes con leucemia aguda no linfocítica. En un estudio comparativo entre mitoxantrona y citarabina frente a daunorubicina y citarabina en pacientes adultos con leucemia aguda no linfocítica previamente no tratada, la terapia fue asociada con insuficiencia cardiaca congestiva en un 6,5% de los casos en cada brazo del estudio. Es difícil establecer una relación causal entre la terapia y los efectos cardiacos desde el punto de vista que la función miocárdica se ve frecuentemente reducida por la anemia, fiebre, infección y hemorragia que a menudo acompañan a la enfermedad de base.
– Pueden aparecer trastornos en la función cardiaca tales como disminuciones de la FEVI e insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas tratados con mitoxantrona.
– Por estas razones, los pacientes deberán ser monitorizados para detectar una posible toxicidad cardíaca y preguntados respecto a síntomas de fallo cardíaco previamente al inicio del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En pacientes con insuficiencia hepática severa se debe realizar un seguimiento especial. No se recomienda el tratamiento con mitoxantrona en pacientes con esclerosis múltiple que presenten test de función hepática anormales,

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Para evitar los efectos adversos del medicamento sobre el feto, las mujeres en edad fértil deberán evitar quedarse embarazadas. Es recomendable tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los seis meses posteriores a un tratamiento
– Tomar abundante cantidad de líquido durante el tratamiento, para evitar el riesgo de nefropatía por ácido úrico.
– Notificar al médico si aparece fiebre, dolor de garganta o hemorragia.
– La orina puede colorearse verde-azulada durante 24 h después de la administración. Así mismo, la esclerótica puede estar azulada durante el tratamiento.
– Aconsejar medidas anticonceptivas eficaces. Advertir al paciente de que se ponga en contacto con su médico en caso de sospecha de embarazo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Antes de cada ciclo realizar análisis de sangre (recuentos y plaquetas) y en caso de desarrollarse signos o síntomas de infección; pruebas de la función hepática y exploración de la función cardíaca (ECG).
– Evaluación de la función cardiaca en general: Se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (por ecocardiograma) antes de la administración de la dosis inicial. Se recomiendan subsiguientes evaluaciones de FEVI si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, y antes de administrar cada dosis en pacientes que hayan recibido una dosis acumulada superior a 100 mg/m2.
– Pueden aparecer cambios en la función cardiaca, incluyendo disminuciones de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) así como fallos irreversibles de insuficiencia cardíaca congestiva. La toxicidad cardiaca puede ser más común en pacientes que han recibido previamente tratamiento con antraciclinas, radioterapia del área mediastínica anterior o concomitante o que padecen una enfermedad cardiaca previa. Dichos pacientes deberían de ser monitorizados regularmente de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) desde el inicio del tratamiento.
– A excepción del tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda, en general no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos inferiores a 1.500 células/mm3. Con el fin de controlar la aparición de mielosupresión, principalmente neutropenia, que puede ser grave y resultar en infección, se recomienda realizar recuentos celulares sanguíneos periféricos con frecuencia, en todos los pacientes.
– Las mujeres con esclerosis múltiple que sean biológicamente capaces de quedarse embarazadas, incluso si están usando métodos anticonceptivos, deberán realizarse un test de embarazo y los resultados se deberán conocer antes de recibir cada dosis.
– No debe administrarse por inyección intra-arterial ni intratecal. Se han producido notificaciones de neuropatías locales/regionales, algunas irreversibles después de administración intra-arterial. Se han producido notificaciones de neuropatias, incluyendo parálisis y disfunción intestinal y de la vejiga, después de la administración intratecal.
– El tratamiento puede inducir una coloración verde-azulada en la orina, durante 24 horas después de la administración y/o en la esclerótica y tejidos paravenosos durante el tratamiento. Aunque es de carácter reversible, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de esta reacción.
– Aún no se ha establecido la inocuidad de la administración por vía intratecal.
– Inmunización: Cuando se está siguiendo una terapia con mitoxantrona, la inmunización puede resultar ineficaz. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos.
– Las mujeres que sean biológicamente capaces de quedarse embarazadas deben someterse a un test de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deberán conocerse antes de la administración del fármaco. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada tomando este medicamento, la paciente deberá ser informada del riesgo potencial sobre el feto.

Interacciones

– Si los pacientes son tratados con agentes inmunosupresores y reciben concomitantemente una vacuna, se ha comprobado que desarrollan una respuesta mínima de anticuerpos tras la vacunación. Las vacunas con virus vivos pueden producir reacciones adversas graves tales como vaccinia gangrenosa, vaccinia generalizada o muerte.
– La asociación de mitoxantrona con fármacos potencialmente cardiotóxicos aumenta el riesgo de aparición de toxicidad cardíaca.

Embarazo

Categoría D de la FDA. La administración con mitoxantrona de ratas preñadas durante la organogénesis del periodo de gestación, fue asociado con un retraso del crecimiento fetal con dosis superiores de 0,1 mg/kg/día (0,01 veces la dosis humana recomendada en base a mg/m2). En conejas preñadas tratadas durante la organogénesis, se observó un incremento de la incidencia de crías prematuras a dosis superiores de 0,1 mg/kg/día (0,01 veces la dosis humana recomendada en base a mg/m2). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero se ha de tener presente que la dosis máxima probada estuvo muy por debajo de la dosis recomendada en humanos (0,02 y 0,05 para ratas y conejas respectivamente de la dosis recomendada para humanos en base a mg/m2). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la mitoxantrona puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

Lactancia

La mitoxantrona se excreta con la leche materna. Se han observado concentraciones significativas (18 ng/mL) hasta 28 días después de la última administración. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La experiencia clínica en niños es muy limitada. Mitoxantrona ha resultado eficaz en niños con leucemia aguda.

Ancianos

Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de mitoxantrona son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. Las reacciones adversas más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: muy frecuentemente: [ALOPECIA] (30%) reversible al concluir el tratamiento, [FIEBRE] (60%); ocasionalmente (1-9%): [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Se han citado casos excepcionales de necrosis tisular después de infiltraciones dérmicas accidentales.
Se ha notificado extravasación en el lugar de la inyección que puede dar lugar a [ERITEMA], [DOLOR], escozor y mancha azulada en la piel. La extravasación puede dar lugar a necrosis tisular que necesite desbridamiento e injerto de piel. También se ha notificarlo [FLEBITIS] en el lugar de la infusión.
-Cardiovasculares: frecuentemente: [INSUFICIENCIA CARDIACA] principalmente con dosis superiores a 140mg/m2; ocasionalmente (1-9%): [TAQUICARDIA], hipotensión, arritmias cardíacas, petequias, equimosis; raramente (<1%): flebitis y necrosis tisular en el punto de inyección. En algunos casos han sido de significación clínica. e incluyen descensos de la eyección ventricular izquierda, cambios en el ECG y arritmias agudas.
-Digestivas: muy frecuentemente: náuseas y vómitos (70%), diarrea (45%), estomatitis y esofagitis (25%); ocasionalmente (1-9%): dolor abdominal.
-Genitourinarias: ocasionalmente (1-9%): orina oscura (color rojo) de forma pasajera, amenorrea.
-Hepatobiliares: ocasionalmente (1-9%): ictericia,, elevaciones reversibles de la creatinina sérica, del nitrógeno uréico sanguíneo y de las enzimas hepáticas (con observaciones ocasionales de insuficiencia hepática grave en algunos pacientes).
-Metabólicas: ocasionalmente (1-9%): hiperuricemia por lisis rápida de células neoplásicas.
-Neurológicas: ocasionalmente (1-9%): convulsiones, cefalea, efectos neurológicos no específicos.
-Respiratorias: ocasionalmente (1-9%): tos, disnea.
-Sanguíneas: muy frecuentemente: anemia aplásica (60%) es un factor limitante de la dosis: leucopenia, anemia, trombocitopenia y hemorragia. Tras la administración a las dosis habituales, es de esperar cierto grado de leucopenia. No obstante, la leucopenia raramente alcanza valores inferiores a 1.000/mm3. Administrando una dosis cada 21 días, el nadir leucocitario se alcanza alrededor del décimo día, recuperándose los valores normales alrededor del día 21°. También puede ocurrir trombocitopenia y anemia, ésta última menos frecuentemente.
En el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con corticosteroides a bajas dosis, aparece frecuentemente neutropenia Grado 4 (en algún caso puede llegar a producirse fiebre/infección neutropénica) y más raramente trombocitopenia.
Leucemia mieloide aguda (ver precauciones especiales de empleo).

Sobredosis

– Síntomas: Se ha citado alguna sobredosificación accidental. Cuatro pacientes que habían recibido 140-180 mg/m2 mediante inyección única en bolo murieron como consecuencia de una leucopenia severa con infección. Durante períodos prolongados de hipoplasia medular puede ser necesario un soporte hematológico y terapia antimicrobiana. Aunque no se ha estudiado en pacientes con fallo renal severo, mitoxantrona se une ampliamente a tejidos y es improbable que el efecto terapéutico o la toxicidad sean mitigados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.
– Tratamiento: En caso de sobredosificación se aplicará tratamiento sintomático de mantenimiento y se rnonitorizará cuidadosamente al paciente. No se conoce ningún antídoto específico para mitoxantrona.