Acción y mecanismo

– [ANTIDIABETICO ORAL], [HIPOGLUCEMIANTE], [BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE POTASIO]. La repaglinida es una meglitinida derivada del ácido carbamoíl-metil-benzoico que estimula la producción de insulina en la célula beta pancreática de los islotes de Langerhans, de forma similar a como lo hacen la glucosa y otros sustratos energéticos. Al igual que las sulfonilureas, la repaglinida se une a un receptor acoplado al canal de potasio dependiente de ATP, pero en un sitio distinto al de las sulfonilureas. La unión al receptor provoca el cierre del canal, disminuyendo la permeabilidad de la membrana al potasio. Esto desencadena la aparición de un potencial de membrana que estimula la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, aumentando los niveles de calcio intracitoplasmáticos, los cuales a su vez, activan una cascada de kinasas que dan lugar a la liberación de insulina.
A diferencia de las sulfonilureas, sus efectos aparecen rápidamente, en unos 30 minutos, y son de corta duración. Al tomarse antes de una comida, es capaz de estimular la primera fase de la secreción de insulina, que no aparece en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, disminuyendo la glucemia postprandial.
Debido a su mecanismo de acción, presenta efectos sinérgicos con metformina y antagónicos con sulfonilureas.

Farmacocinética

Vía oral, parenteral:
– Absorción: Se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral del 56%. La Cmax se produce al cabo de una hora. La repaglinida comienza a aumentar la insulinemia a los 30 minutos de su administración, y la mantiene elevada durante unas 4 horas.
Alimentos: Los alimentos disminuyen la Cmax y AUC de repaglinida un 20% y 12.4% respectivamente, pero no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de repaglinida, cuando ésta se administró 0, 15 ó 30 minutos antes de una comida o en ayunas.
– Distribución: El Vd es de 31 l. La repaglinida se une fuertemente a proteínas plasmáticas (98%), sobre todo a la albúmina. En ensayos clínicos se ha comprobado una gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de la repaglinida, con diferencias de hasta el 60%, pero como la dosis debe ajustarse en función de la respuesta clínica, la eficacia no se ve afectada por este parámetro.
– Metabolismo: Se metaboliza casi completamente en el hígado mediante reacciones de oxidación, en las que participa la CYP3A4, y posterior conjugación con el ácido glucurónico. Los metabolitos carecen de actividad farmacológica significativa.
– Eliminación: La repaglinida y sus metabolitos se excretan rápidamente en 4-6 horas por medio de la bilis (>90%), con una pequeña fracción (< 8%) en orina. Se elimina en forma inalterada un 0.1% en la orina y un 2% en las heces. La semivida plasmática es de una hora aproximadamente y su aclaramiento corporal total de 38 l/hora.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: No se observaron diferencias significativas en el AUC y la Cmax entre los pacientes con funcionalidad renal normal y con insuficiencia renal moderada o leve (CLcr entre 40-80 ml/minuto). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr entre 20-40 ml/minuto), los niveles de AUC y Cmax eran casi el doble que en pacientes sanos (98 ng/ml·hora frente a 56.7 ng/ml·hora y 50.7 ng/ml frente a 37.5 ng/ml).
– Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa presentaban unos niveles de AUC y Cmax superiores a los observados en pacientes sanos. Tras una dosis de 4 mg de repaglinida, las Cmax fueron de 105.4 ng/ml y 46.7 ng/ml en pacientes con insuficiencia hepática o sanos respectivamente.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en aquellos pacientes en los que las medidas higiénico-dietéticas no hayan sido capaces de controlar los niveles de glucemia por sí mismas.
También se puede utilizar combinada con metformina en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no hayan podido controlar de forma satisfactoria la glucemia con la metformina sola.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: La dosis inicial recomendada es de 0.5 mg/8 horas. Tras 7-14 días de tratamiento, se ajustará la dosis en función de la glucemia y de la hemoglobina glucosilada. La dosis individual máxima recomendada es de 4 mg tomada antes de las comidas principales. La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg.
En aquellos pacientes que pasen directamente de un tratamiento con otro hipoglucemiantes orales a repaglinida, se recomienda no sobrepasar la dosis inicial máxima de 1 mg/8 horas, ya que no existe una relación de dosis exacta entre repaglinida y otros hipoglucemiantes orales.
Cuando se administre repaglinida en combinación con metformina, deberá mantenerse la dosis de metformina y administrar repaglinida concomitantemente. La dosis inicial de repaglinida será de 0.5 mg/8 horas, ajustando posteriormente la dosis del fármaco en función de la glucemia conseguida.
En ocasiones puede resultar suficiente administrar repaglinida en períodos cortos a pacientes diabéticos tipo 2, controlados normalmente mediante dieta, si sufren una falta transitoria de control.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.
– Ancianos, oral: La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años de edad es limitada.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Repaglinida se excreta principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no está afectada por trastornos renales. Sólo el 8% de una dosis de repaglinida se elimina por los riñones y el aclaramiento plasmático total del producto disminuye en pacientes con trastornos renales. Como los pacientes diabéticos con trastornos renales tienen una mayor sensibilidad a la insulina, se debe tener cuidado al fijar la dosis a estos pacientes.
– Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Las dosis se toman generalmente 15 minutos antes de las principales comidas (desayuno, comida y cena), pero puede variarse desde inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida (es decir, preprandialmente), en un régimen que puede variar de 2, 3 ó 4 veces al día dependiendo del patrón de alimentación del paciente.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la repaglinida o a cualquier componente del medicamento.
– Insuficiencia hepática grave. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que no se recomienda su utilización.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. La repaglinida apenas se elimina por el riñón, por lo que en caso de una alteración de la funcionalidad renal no se espera una acumulación del fármaco. No obstante los pacientes diabéticos con trastornos renales tiene mayor sensibilidad a la insulina, por lo que se aconseja vigilar estrechamente a estos pacientes.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. En pacientes con insuficiencia hepática se puede producir una acumulación de la repaglinida. Se recomienda extremar las precauciones en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, ante el riesgo de hipoglucemia. No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su utilización (Véase Contraindicaciones).
– [CETOACIDOSIS DIABETICA] con o sin [COMA DIABETICO], y en pacientes hiperglucémicos sometidos a intervenciones quirúrgicas o en los que aparezca infección severa o traumatismo grave. En estos pacientes, es poco probable que la administración de repaglinida pueda controlar la hiperglucemia, por lo que se recomienda tratarlos previamente con insulina antes de utilizar la repaglinida.
– Pacientes en los que exista tendencia a la hipoglucemia, como en caso de [ENFERMEDAD DE ADDISON], [HIPOPITUITARISMO] o en pacientes debilitados o desnutridos. En estos pacientes, la repaglinida podría dar lugar más frecuentemente a casos de hipoglucemia, por lo que se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia y seleccionar cuidadosamente la dosis inicial y de mantenimiento.
– Diabetes mellitus tipo 1 o cuadros en los que exista un déficit de insulina. La repaglinida precisa de la insulina para ejercer sus efectos, por lo que en caso de una ausencia de síntesis insulínica, sus efectos serían nulos. La repaglinida no está indicada por tanto en la diabetes mellitus tipo 1.
– Fracaso secundario. La repaglinida, al igual que otros antidiabéticos, podría perder eficacia terapéutica al cabo del tiempo, debido a una progresión de la enfermedad, interacciones medicamentosas, enfermedades asociadas, a incumplimientos de la dieta o del ejercicio o a una disminución de la efectividad de la repaglinida. Si tras un período de tratamiento no se pueden mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad, se aconseja administrar insulina.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral.
– Se recomienda administrar este medicamento de 1 a 30 minutos antes de las comidas.
– Si se omitiese una comida, se aconseja saltarse la dosis de repaglinida para no producir hipoglucemia.
– Se aconseja no consumir bebidas alcohólicas, debido al riesgo de reacciones adversas.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Si apareciese hipoglucemia al administrar repaglinida, se reajustará la posología de la misma y se vigilará la glucemia.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.

Interacciones

Se han descrito interacciones medicamentosas con los siguientes fármacos:
– Gemfibrozilo. La administración conjunta de gemfibrozilo ha dado lugar a un aumento del AUC (8.1 veces), de la Cmax (2.4 veces) y de la semivida (de 1.3 a 3.7 horas) de la repaglinida. Estos efectos podrían deberse a la actividad inhibidora enzimática del CYP2C8 del gemfibrozilo. Se recomienda evitar la asociación, ante el elevado riesgo de hipoglucemia.
– Simvastatina. Se ha comprobado en ensayos farmacocinéticos que la administración conjunta de simvastatina y repaglinida daba lugar a un aumento de la Cmax de la repaglinida de un 26%.
Además, la repaglinida podría interaccionar teóricamente con los siguientes fármacos:
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Fármacos hipoglucemiantes: Alcohol, anabolizantes hormonales, IECA, beta-bloqueantes, IMAO, inhibidores enzimáticos del citocromo P450 como la cimetidina o el ketoconazol o los antibióticos macrólidos, fármacos que lo pudieran desplazar de su unión a proteínas plasmáticas como los anticoagulantes, clofibrato o salicilatos. Podrían potenciar sus efectos, dando lugar a casos de hipoglucemia.
– Fármacos hiperglucemiantes: Corticoides, anticonceptivos orales, diuréticos tiazídicos, antagonistas del calcio, beta-estimulantes y algunos beta-bloqueantes. También se han observado disminución de los niveles de repaglinida al administrar con fármacos inductores enzimáticos del citocromo P450 como la rifampicina, fenitoína, los barbitúricos o la carbamazepina. Podrían disminuir sus efectos, con la pérdida de control glucémico.
Cuando se administre o retire algún fármaco a pacientes que están recibiendo repaglinida, se aconseja vigilar estrechamente la glucemia.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En estudios con ratas, usando dosis 40 veces superiores a las humanas no se ha evidenciado señales de daño fetal. Al administrar dosis 15 veces superiores a las terapéuticas durante el último período del embarazo y durante la lactancia, se observaron efectos secundarios no teratógenos, caracterizados por un acortamiento y engrosamiento del húmero durante el período postnatal. No existen ensayos adecuados y bien controlados en humanos, por lo que no se recomienda la utilización de repaglinida durante el embarazo.
Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa. El agente de elección para normalizar dichos niveles en estas pacientes es la insulina.

Lactancia

Se desconoce si la repaglinida se excreta en la leche en humanos, pero sí lo hace en animales. Debido al riesgo de producir hipoglucemia en el lactante se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de la repaglinida en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso.

Ancianos

No existen diferencias significativas en los efectos de la repaglinida entre jóvenes y ancianos menores de 75 años. Existen muy pocos datos en pacientes mayores de 75 años, por lo que se recomienda extremar las precauciones ante el riesgo de hipoglucemia.

Efectos sobre la conducción

La repaglinida podría dar lugar en ocasiones a hipoglucemia, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
Se aconseja detener el vehículo tan pronto como se detecten los primeros síntomas de hipoglucemia y tomar sacarosa inmediatamente. Los pacientes que sufran pérdidas del estado de alerta asociadas a hipoglucemia o los que presenten crisis frecuentes de hipoglucemia, no deberían conducir.

Reacciones adversas

El perfil de efectos adversos es comparable al de las sulfonilureas. Aproximadamente el 13% de los pacientes tratados suspendió el tratamiento debido a efectos adversos, generalmente motivados por episodios de hipoglucemia, hiperglucemia o síntomas relacionados.
– Digestivas. En ensayos clínicos se han descrito alteraciones gastrointestinales inespecíficas, como [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA], [DIARREA] o [NAUSEAS]. El número y la gravedad de tales síntomas no difiere de los efectos observados con otros secretagogos orales de insulina.
– Hepáticas. En raras ocasiones (<0.1%) podría darse un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] de carácter leve y transitorio, que casi nunca obligaron a la interrupción del tratamiento.
– Neurológicas/psicológicas. Se han descrito casos de [CEFALEA].
– Respiratorias. La utilización de repaglinida se ha asociado con un mayor riesgo de [INFECCIONES RESPIRATORIAS], con [BRONQUITIS], [SINUSITIS] o [RINITIS].
– Osteomusculares. Se han descrito casos de [DOLOR OSTEOMUSCULAR] en ensayos clínicos.
– Metabólicas. Es rara la aparición de síntomas de [HIPOGLUCEMIA], aunque puede ser más frecuente cuando se combina con metformina, en pacientes en los que se salta una comida o por ejercicio intenso. La hipoglucemia por repaglinida cursa con [SENSACION DE HAMBRE] intensa, [EXCESO DE SUDORACION], [TEMBLOR], [MAREO], [PALPITACIONES], náuseas y [ASTENIA]. Generalmente estos síntomas son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos. Si fuesen más graves, se recurrirá a la infusión de glucosa.
– Oftalmológicas. Pueden aparecer en raras ocasiones [TRASTORNOS DE LA VISION], debidos a los cambios de los niveles de glucosa en sangre, especialmente al principio del tratamiento.
– Alérgicas/dermatológicas. Es rara (0.01-0.1%) la presencia de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] como [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO] o [URTICARIA].

Sobredosis

Síntomas: No existe una gran experiencia clínica en cuanto a la toxicidad por repaglinida. La administración de hasta 20 mg de repaglinida/8 horas durante un período de 6 semanas no dio lugar a efectos secundarios importantes, aunque en este estudio se evitaba la hipoglucemia con un aumento de la ingestión de calorías. En caso de sobredosis aguda cabe esperar el desarrollo de síntomas hipoglucémicos.
Tratamiento: La hipoglucemia leve o moderada, en la que no existe pérdida de la conciencia, se trata con la administración de glucosa por vía oral y el reajuste posológico de la repaglinida y/o el control del horario y las cantidades de comidas. Se aconseja monitorizar al paciente hasta lograr una estabilización de su glucemia, por un período que puede llegar a las 24-48 horas, ya que la hipoglucemia puede recurrir.
La hipoglucemia severa, aunque no se espera que sea común, requeriría hospitalización. Si aparece coma hipoglucémico, se recurrirá a la administración intravenosa en bolus de glucosa concentrada al 50%, y posteriormente al mantenimiento de los niveles de glucemia con una infusión de glucosa al 10%, de forma que se alcance una glucemia alrededor de 100 mg/dl.
Puesto que repaglinida se une fuertemente a proteínas plasmáticas, la diálisis no es un medio eficaz para eliminarla de la sangre.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, repaglinida (Prandin, Novo Nordisk, 2003).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Enero, 2005.