Acción y mecanismo

Antiepiléptico y sedante, análogo estructural del fenobarbital. Se metaboliza en fenobarbital y feniletilmalonamida, ambos metabolitos activos. La primidona también posee acción anticonvulsivante “per se”. Por tanto, la actividad es debida a las propiedades anticonvulsivas de tres compuestos activos: Primidona, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), siendo estas dos últimas los metabolitos principales de la primera. La contribución relativa de estos tres compuestos al efecto clínico anticonvulsivo no ha sido establecida de forma concluyente. Si bien, parece que es el fenobarbital el que contribuye mayoritariamente a la acción del fármaco. Los efectos adversos de primidona son muy similares a los de fenobarbital. Las dosis de primidona suelen ajustarse de acuerdo a los niveles de fenobarbital.

Farmacocinética

– Absorción: Su biodisponibilidad es del 60-80%, con un Tmax a las 3-4 h.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 20%. La concentración en cerebro, líquido cefalorraquídeo y leche materna es similar a las plasmáticas. Se alcanzan niveles estables a los 10-30 días (para fenobarbital).
– Metabolismo: Es metabolizado en el hígado a fenobarbital (15%) y feniletilmalonamida, ambos metabolitos activos.
– Eliminación: Es eliminado mayoritariamente con la orina, parte inalterado (15-25% en tratamiento crónico) y parte en forma de feniletilmalonamida (50-70%). Su semivida de eliminación es de 10-15 h para la primidona, de 24-48 h para la feniletilmalonilamida y de 70-120 h para el fenobarbital. En tratamiento crónico se han detectado valores de fenobarbital sérico 2-3 veces superiores a los de primidona. La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 30%.

Indicaciones

– [EPILEPSIA] tónico-clónica.generalizada. Epilepsias parciales simples y complejas.

Posología

Vía oral:
– Adultos y mayores de 9 años: 250-1500 mg/día, generalmente en dos dosis. Se aconseja el siguiente esquema:
Inicialmente, 125 mg/24 h, preferiblemente a última hora de la tarde (días 1-3), aumentando la dosis diaria en 125 mg cada tres días hasta una dosis de 500 mg/día, seguido de incrementos de 250 mg cada tres días hasta una dosis máxima de 1500 mg/día.
– Niños: 15-30 mg/kg, en dos dosis. Se aconseja el siguiente esquema:
Niños hasta 2 años: inicialmente, 65 mg/24 h (días 1-3), aumentando la dosis diaria en 65 mg cada tres días hasta una dosis de mantenimiento de 250-500 mg/día (niños hasta 2 años); 500-750 mg/día (niños de 2 a 5 años); 750-1000 mg/día (niños de 6 a 9 años).
– Normas para la correcta administración: Es preferible dividir la dosis total diaria en 2 fracciones iguales (mañana y tarde). Si los accesos son nocturnos la totalidad de la dosis se administrará por la tarde. Se recomienda administrar el medicamentos conjuntamente con las comidas.

Contraindicaciones

– Alergia a primidona, fenobarbital o [ALERGIA A BARBITURICOS].
– [DEPRESION]: no se aconseja su administración debido a la posibilidad de agrabar la enfermedad.
– [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.
– Pacientes con enfermedad respiratoria en la que es evidente la disnea u obstrucción.

Precauciones

– [ASMA] crónico o [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA]: debido a la posibilidad de provocar depresión respiratoria, se aconseja precaución. Uso contraindicado en depresión grave. El riesgo de depresión respiratoria se incrementa con el uso concomitante de benzodiacepinas.
– Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado de barbitúricos puede producir dependencia psíquica y física.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se metaboliza mayoritariamente en el hígado, se aconseja la estricta monitorización del paciente.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, se aconseja la estricta monitorización del paciente.
– [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol, ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.
– Asimismo, ante la aparición de porfiria hepática latente o manifiesta, lesiones graves del miocardio, este medicamento, sólo podrá administrarse tras valorar la relación riesgo-beneficio, manteniendo una estricta monitorización del paciente.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Advierta a su médico si está embarazada o planifica estarlo.
– Se aconseja tomar el medicamento con alimento.
– No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
– El paciente no debe suspender el tratamiento sin el consentimiento del médico, debido al riesgo de síndrome de retirada.
– Evitar la conducción de vehículos, especialmente durante los primeros días de tratamiento.
– CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Monitorización: Periódicamente durante tratamientos prolongados, análisis de sangre y de función hepática.
La monitoriación de los niveles plasmáticos pueden ser de menor utilidad que con otros antiepiléticos, debido a fenómenos de tolerancia. No obstante, puede ser aconsejable durante los cambios de dosis o para evaluar los efectos adversos.
– Con el uso prolongado puede producir dependencia psico-física.
– La interrupción brusca o una reducción de la dosis demasiado rápida, puede precipitar una crisis convulsiva. Por ello, la interrupción se hará gradualmente, durante dias o semanas.
– A lo largo del tratamiento se suele producir tolerancia a su efecto sedante, y en menor cuantía a su eficacia.
– La sedación y somnolencia son considerablemente más frecuentes si el tratamiento se instaura rápidamente.

Análisis clínicos

– Sangre: aumento (biológico) de fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa (GGT), nucleotidasa y globulina de unión de las hormonas sexuales. Reducción (biológica de calcio), ácido úrico, TSH, tiroxina, tiroxina libre, índice de tiroxina libre y testosterona libre.

Embarazo

Categoría D de la FDA (fenobarbital metabolito de primidona). Los barbitúricos atraviesan la placenta. Los barbitúricos pueden causar daño fetal cuando se administran a embarazadas; los estudios han sugerido una conexión entre el consumo materno de barbitúricos y una incidencia incrementada de anomalías fetales. El uso de barbitúricos durante el tercer trimestre puede producir dependencia física, dando lugar a síntomas de abstinencia en el neonato; se ha registrado un síndrome de abstinencia agudo (crisis convulsivas e hiperirritabilidad) que puede producirse en el momento del nacimiento o demorarse 14 días. El empleo de barbitúricos durante el parto puede producir depresión respiratoria neonatal, especialmente en prematuros. Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos. Hay estudios que sugieren la asociación entre la ingestión materna de antiepilépticos, particularmente barbitúricos e hidantoinas, y un defecto de coagulación neonatal (sangrado neonatal); se ha sugerido la administración profiláctica a la madre de vitamina K el mes anterior y durante el parto, y al recién nacido inmediatamente después del nacimiento. Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita, no obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Es aconsejable monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos; también se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. Los métodos anticonceptivos no hormonales son los recomendados en mujeres en edad fértil en tratamiento con antiepilépticos que quieran evitar un embarazo.

Lactancia

Primidona y fenobarbital (uno de sus metabolitos) se excretan con la leche materna en bajas concentraciones. Los neonatos eliminan más lentamente el fármaco por lo que éste se puede acumular pudiendo alcanzar niveles mayores que los maternos. Se han registrado casos aislados de sedación inducida por fenobarbital, probablemente causada por acumulación. También se ha registrado un caso de síndrome de abstinencia (espasmos) en un lactante después de que la madre interrumpiese bruscamente la lactancia materna. Las madres lactantes que consuman fenobarbital durante la lactancia, especialmente dosis elevadas, deben ser instruidas para observar los posibles efectos de sedación en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría clasifica al fenobarbital como un fármaco que ha causado efectos adversos graves en algunos lactantes, y que debería ser administrado en madres lactantes con extrema precaución.

Niños

En algunos pacientes, especialmente en niños, la administración repetida de barbitúricos produce excitación paradójica. Los barbitúricos pueden producir irritabilidad, excitabilidad, y agresión en niños. También pueden inducir estados hipercinéticos que son atribuidos principalmente a una sensibilidad específica al fármaco. Con el uso de fenobarbital en particular se han registrado efectos adversos en el comportamiento (hiperactividad, letargia, desórdenes del sueño, irritabilidad, desobediencia, síntomas depresivos) y en la función cognitiva (déficits en los tests neuropsicológicos, alteraciones en la memoria a corto plazo y en la concentración). Uso aceptado, recomendándose control clínico.

Ancianos

Los pacientes geriátricos pueden reaccionar a las dosis habituales de barbitúricos con excitación, confusión o depresión mental. También pueden tener aumentado el riesgo de hipotermia, especialmente con dosis elevadas o en sobredosis aguda de barbitúricos. Por todo ello, los ancianos pueden necesitar dosis menores. Uso aceptado, recomendándose control clínico.

Efectos sobre la conducción

-Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de primidona se deben en gran medida a su metabolización a fenobarbital.
En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central, estando relacionados con la dosis.
– Sistema nervioso: (10-25%): [SEDACION] (relacionada con la dosis, observando tolerancia en tratamientos de larga duración ), [SOMNOLENCIA], [ASTENIA] y [ATAXIA]. (1-9%): [CEFALEA], [MAREO], [ALTERACIONES DEL HUMOR], [ALTERACIONES COGNITIVAS], [DEPRESION]; [EXCITABILIDAD] paradójica en niños o en ancianos, con ansiedad y agresividad. [HIPERCINESIA] en niños. (0.01%): disfasia.
– Respiratorias: (1-10%): [DEPRESION RESPIRATORIA], [APNEA],
– Oculares: [NISTAGMO]. Dosis muy elevadas pueden producir miosis.
– Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS], [VOMITOS].
– Piel: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y maculopapulares. (<1%): [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [ANGIOEDEMA], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA].
– Hepatobiliares: Rara vez, [HEPATITIS].
– Sangre; En tratamientos prolongados: [ANEMIA MEGALOBLASTICA] (responde al ácido fólico). Exacerbación de la [PORFIRIA]. Se ha observado hemorragia neonatal en recién nacidos cuyas madres han tomado fenobarbital durante el embarazo.
– Musculo-esqueléticos: Hombro doloroso (periartritis escapulo-humeral) y contractura de Dupuytren (retracción palmar). En tratamientos prolongados [OSTEOMALACIA].
– Cardiovascular: Bradicardia, hipotensión.
– Ocasionalmente, se han observado alteraciones del tejido conectivo después de tramientos de 1 año con fenobarbital.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipersensibilidad (erupciones exantemáticas o dermatitis).

Sobredosis

– Síntomas: Primidona se metaboliza extensamente a fenobarbital y la sobredosificación origina
diversos grados de depresión del SNC que, dependiendo de la dosis ingerida, pueden incluir ataxia,
pérdida de conciencia, depresión respiratoria y coma.
– Tratamiento: Sobredosis aguda: Asegurar vía aérea, función ventilatoria, función cardiovascular y aplicar
las y medidas de reanimación cardiopulmonar. Asegurar una buena vía venosa, lograr una correcta hidratación.. El lavado gástrico en posición decúbito prono después de la profilaxis con atropina o intubación endotraqueal. Seguidamente, monitorización continua a intervalos mínimos de 1 hora, de la frecuencia cardíaca, respiración, temperatura rectal y tensión arterial. Puede considerarse asimismo la aplicación de terapia diurética alcalinizante, hemodiálisis o hemoperfusión.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo de 2008.