Acción y mecanismo

Inmunosupresor con estructura de tipo macrólido, que actúa suprimiendo las respuestas inmunes, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como las mediadas por células. Tacrólimus impide la activación de los linfoctios T en respuesta a estímulos mitogénicos o antigénicos. En este sentido, tacrólimus es unas 100 veces más potente que ciclosporina en inhibir selectivamente la secreción de diversos tipos de citoquinas (IL-2, IL-3, interferón gamma). Tacrólimus también inhibe la activación de los linfocitos B inducida por anticuerpos pero no la inducida por componentes bacterianos.

Farmacocinética

Su biodisponibilidad oral es del 14-25%, alcanzando una concentración sérica máxima al cabo de 1-4 h. Los alimentos reducen en un 25-30% la absorción oral. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 0,85 l/kg, siendo concentrado selectivamente en las células sanguíneas (4-5 veces más que en el plasma). Difunde a través de las barreras placentaria y lactosanguínea. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 75-99%. Es metabolizado en más del 98% en el hígado, dando lugar a metabolitos sin actividad biológica significativa (menos del 10%), siendo eliminado con la bilis. Su aclaramiento total es de 0,7-1 ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 8,5-11,5 h. Su semivida de eliminación es incrementada en pacientes con insuficiencia hepática). El tacrólimus no eliminable mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. La concentración plasmática terapéutica es 0,5-2 ng/ml, equivalente a una concentración sanguínea de 5-20 ng/ml.

Indicaciones

– [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS]. Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales y cardiacos, así como tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.

Posología

-Inmunosupresión primaria, trasplantes hepáticos:
Adultos: oral, 0,05-0,10 mg/kg/12 h, 12 h después de la cirugía. Infusión iv contínua (si el estado clínico imposibilita la vía oral), 0,01-0,05 mg/kg/día durante 24 h.
Niños: oral, 0,15 mg/kg/12 h, 12 h después de la cirugía. Infusión iv (si el estado clínico imposibilita la vía oral), 0,05 mg/kg/día durante 24 h.
-Inmunosupresión primaria, transplantes renales:
Adultos: oral, 0,10 mg/kg/12 h en las 24 h siguientes a cirugía. Infusión iv (si el estado clínico imposibilita la vía oral), 0,05-0,10 mg/kg/día durante 24 h.
Niños: dosis preoperatoria, 0,15 mg/kg (oral), después de la cirugía 0,075-0,1 mg/kg/día (infusión iv) durante 24 h hasta tolerancia de la administración oral, en ese momento se administrará 0,10 mg/kg/12 h (oral).
-Rechazo de aloinjertos: Iniciar el tratamiento después de evaluar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina (si son elevadas, aplazar el tratamiento) y el estado clínico del paciente. El inicio suele ser en las 12-24 h después de la interrupción de la ciclosporina. Vigilar los niveles de ciclosporina durante el tratamiento.
Trasplantes hepáticos y renales: iniciar el tratamiento con las dosis orales iniciales recomendadas en el caso de la inmunosupresión primaria para cada órgano tanto en niños como en adultos.
Transplantes cardíacos: oral, 0,15 mg/kg/12 h. Infusión iv (si el estado clínico impide la vía oral), 0,05 mg/kg/día durante 24 h.
– Insuficiencia hepática: si ésta es grave pueden necesitarse reducciones en la dosis.
– Ancianos e insuficiencia renal: no son necesarios ajustes de dosis, no obstante se recomienda vigilancia de la función renal debido al potencial nefrotóxico.
-Terapia de mantenimiento: generalmente la dosis se reduce. Es posible interrumpir el tratamiento con corticoesteroides y/aziatropina y utilizar tacrolimus como monoterapia (trasplante hepático) o doble terapia (trasplante renal) a largo plazo. Basar la dosis de tacrolimus en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia individual. Los niños requieren dosis entre 1+1/2 y 2 veces mayores en base al peso corporal.
-Recomendaciones sobre la concentración en sangre: Las concentraciones de tacrolimus deben determinarse 2 veces/semana durante el periodo postransplante y en forma periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles mínimos detectados suelen estar entre 5-20 ng/ml en transplante hepático y entre 10-20 ng/ml en transplante renal, durante el periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante mantenimiento, se deben mantener entre 5-15 ng/ml en ambos casos.
-Normas para la correcta administración: Vía oral: Administrar preferentemente con liquido (agua). En transplante hepático administrar con el estómago vacío o al menos 1 h antes ó 2-3 h después de la ingesta de alimentos. Infusión iv: diluir la dosis necesaria en dextrosa al 5% en frascos de vidirio o polietileno o bien, en suero fisiológico salino en bolsa de polietileno. La concentración final de la solución debe encontrarse entre 0,004 y 0,1 mg/ml. El volumen total para infusión debera ser de 20-250 ml. No administrar en forma de bolo.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al tacrolimus o a cualquier otro componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. El tacrolimus se elimina mayoritariamente por metabolismo hepático, por lo que en caso de insuficiencia hepática manifiesta podría producirse una acumulación del mismo, con el consiguiente riesgo de insuficiencia renal. Podría ser necesario un reajuste posológico.
– Nefrotoxicidad. El tacrolimus es un conocido fármaco nefrotóxico, especialmente cuando se utiliza a dosis elevadas. Se han descrito casos de nefrotoxicidad en el 52% de los pacientes con trasplante de riñón y en el 36-40% de los trasplantados de hígado. La nefrotoxicidad suele desarrollarse al inicio del tratamiento, cursando con un incremento de los niveles de creatinina sérica y una disminución del volumen de orina. Se recomienda por lo tanto extremar las precauciones al asociar el tacrolimus con otros fármacos nefrotóxicos (Véase Interacciones). Es aconsejable controlar la funcionalidad renal, especialmente en pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL], a través de la determinación de la creatinina sérica. En caso de apreciarse un incremento no justificado de estos niveles, se valorará la necesidad de reducir la dosis o bien de cambiar a otro fármaco inmunosupresor.
– Neurotoxicidad. La utilización del tacrolimus se ha asociado con la aparición de casos de neurotoxicidad (temblores de las extremidades, cefalea, alteraciones de las funciones mentales, motoras o sensoriales) en hasta el 55% de los pacientes trasplantados de hígado. También se han descrito casos de convulsiones, delirio y coma. Normalmente, esta neurotoxicidad se relaciona con altos niveles plasmáticos de tacrolimus. Se recomienda controlar periódicamente un control neurológico del paciente, y en caso de observarse la aparición de estos síntomas, reducir la dosis administrada.
– [CARDIOPATIA]. El tacrolimus ha dado lugar en ocasiones a casos de [MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA OBSTRUCTIVA]. En la mayoría de los casos, esta hipertrofia es reversible. Aunque se han descrito casos en pacientes de cualquier edad, la cardiopatía es más frecuente en niños con concentraciones plasmáticas de tacrolimus superiores a las terapéuticas. Otros factores de riesgo de la hipertrofia son enfermedad cardíaca previa, hipertensión arterial, enfermedad hepática o renal, infecciones, uso de corticoides y/o [EDEMA]. En niños pequeños y pacientes de alto riesgo se aconseja controlar la funcionalidad cardiaca, mediante ecocardiografía y ECG, tanto antes del trasplante como después de forma periódica (a los tres meses y posteriormente cada 9-12 meses). En caso de observarse indicios que apunten a la hipertrofia miocárdica, se evaluará la necesidad de reducir la dosis de tacrolimus o de sustituir el tacrolimus por otro fármaco inmunosupresor.
– [DIABETES]. En los pacientes tratados con tacrolimús se ha descrito un incremento de la incidencia de diabetes mellitus postrasplante. De tal forma, en los pacientes trasplantados de riñón se aprecia una incidencia de diabetes del 20% y del 11-18% en caso de hígado. Esta hiperglucemia suele ser reversible (riñón: 15% al cabo de un año, 50% al cabo de dos años; hígado: 30-45% al cabo de un año), aunque puede requerir tratamiento. Es aconsejable controlar los niveles plasmáticos de glucosa durante el tratamiento.
– [HIPERTENSION ARTERIAL]. El tacrolimus puede dar lugar a un incremento moderado de la presión arterial, por lo que se recomienda controlarla periódicamente. En caso de empeoramiento, podría ser necesario instaurar un tratamiento.
– [LINFOMA]. Los pacientes tratados con tacrolimus presentan un riesgo mayor de desarrollar linfomas y otros tumores, especialmente tumores cutáneos. Estos efectos parecen estar más relacionados con la intensidad y duración de la inmunosupresión que con el propio fármaco inmunosupresor.
Se han descrito casos de síndromes linfoproliferativos asociados a la infección con el virus de Epstein-Barr, especialmente niños pequeños menores de dos años seronegativos para el virus. También es más normal si el paciente pasa a ser tratado con tacrolimus tras un período prolongado de tratamiento con otro inmunosupresor.
Es aconsejable por lo tanto que se realice una serología en estos niños antes de iniciar el tratamiento.
De igual manera es aconsejable que el paciente evite la exposición a la luz solar directa (incluso a lámparas ultravioletas) durante el tratamiento, utilizando filtros solares adecuados o ropa protectora.
– [SINDROME DE QT LARGO]. El tacrolimus ha dado lugar a prolongaciones del intervalo QT, aunque por el momento no existen datos suficientes que permitan establecer que estas alteraciones dan lugar a manifestaciones clínicas remarcables. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, [TORSADE DE POINTES] o en situaciones que predispongan hacia esta prolongación, como en caso de [HIPOPOTASEMIA], [HIPOMAGNESEMIA] o utilización de fármacos prolongadores del intervalo QT o hipokalemiantes (Véase Interacciones).
– [DIARREA]. Los niveles plasmáticos de tacrolimús pueden verse alterados de forma significativa en pacientes con diarrea aguda. Se recomienda por lo tanto monitorizar las concentraciones plasmáticas durante episodios de diarrea aguda intensa.
– [HIPERPOTASEMIA]. El tacrolimus se ha asociado con casos de hiperpotasemia en el 31% de los pacientes trasplantados de riñón y hasta en el 45% de los trasplantados de hígado. Se recomienda monitorizar los niveles de potasio y evitar la asociación con diuréticos ahorradores de potasio (Véase Interacciones).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

Deberán controlarse periódicamente la tensión arterial, electrocardiograma, capacidad visual, glucemia, potasemia (y otros electrolitos), creatinina, nitrógeno uréico y otros parámetros hematológicos, renales y hepáticos. Deberá informarse el responsable del tratamiento de cualquier manifestación de confusión, aturdimiento, temblores en manos y/o pies, taquicardia o bradicardia, o debilidad marcada. El tacrólimus no debe ser administrado junto con otros inmunosupresores.

Interacciones

El tacrolimus es un fármaco que se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático a través del CYP3A4 del citocromo P450, por lo que aquellos fármacos inductores o inhibidores enzimáticos podrían disminuir o aumentar sus niveles respectivamente. Se aconseja por lo tanto monitorizar los niveles plasmáticos de tacrolimus al iniciar y terminar un tratamiento con uno de estos fármacos. Se han descrito interacciones farmacocinéticas sobre el metabolismo del tacrolimus con los siguientes fármacos:
– Inductores del CYP3A4. Existen comunicaciones de interacciones importantes con rifampicina, fenitoína o hipérico, y en menor medida con corticosteroides. También existe posibilidad de interacción con otros inductores potentes como carbamazepina o fenobarbital.
– Inhibidores del CYP3A4. Se han descrito interacciones fuertes con antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina y claritromicina, inhibidores de la proteasa, danazol, y con menor significancia clínica con ciertos antagonistas del calcio, anticonceptivos orales, inhibidores de la bomba de protones, nefazodona y la asociación quinupristina/dalfopristina. El zumo de pomelo eleva de igual manera los niveles plasmáticos de tacrolimus, por lo que se aconseja evitarlo.
Además de estas interacciones, el tacrolimus podría interaccionar con los siguientes medicamentos.
– Ácido micofenólico. El tacrolimus ha dado lugar a incrementos de los niveles plasmáticos del ácido micofenólico, comparados con los obtenidos al administrar ácido micofenólico con ciclosporina. No obstante, la ciclosporina reduce los niveles de micofenolato, por lo que bien pudiera no existir interacción entre tacrolimus y ácido micofenólico.
– Basiliximab. La administración conjunta de tacrolimus con basiliximab podría dar lugar a una acumulación orgánica del inmunosupresor, pudiendo conducir a efectos tóxicos.
– Bosentan. La administración conjunta de bosentan y tacrolimus podría incrementar los niveles plasmáticos de bosentan y reducir los de tacrolimus. Existe riesgo de rechazo al órgano o toxicidad asociada al bosentan. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, controlar los niveles plasmáticos del inmunosupresor y vigilar la posible aparición de reacciones adversas asociadas al bosentan.
– Caspofungina. La caspofungina podría reducir ligeramente los niveles de tacrolimus.
– Diuréticos ahorradores de potasio. Podrían inducir la aparición de hiperpotasemia, por lo que se recomienda evitar la asociación.
– Entecavir. Como el entecavir se elimina por filtración y secreción tubular, en caso de nefrotoxicidad podría acumularse y producir efectos tóxicos.
– Eplerenona. Existe un riesgo incrementado de hiperpotasemia si se produce daño renal asociado al inmunosupresor.
– Fármacos metabolizados por el CYP3A4. El tacrolimus es un potente inhibidor del CYP3A4, por lo que él mismo va a afectar al metabolismo de otros fármacos, entre los que podemos destacar a la ciclosporina, fenitoína, progesterona y sildenafilo, cuyos niveles pueden verse incrementados.
– Metoclopramida. La metoclopramida podría incrementar la biodisponibilidad del tacrolimus, dando lugar en ocasiones a cuadros de neurotoxicidad o nefrotoxicidad.
– Fármacos nefrotóxicos. Es aconsejable extremar las precauciones al administrar tacrolimus conjuntamente con otros fármacos nefrotóxicos, como AINE, aminoglucósidos, anfotericina B, cefalotina, cisplatino, diuréticos del asa o vancomicina. Se recomienda controlar la funcionalidad renal, especialmente la concentración plasmática de creatinina. Por otra parte, se recomienda evitar la asociación entre tacrolimus y ciclosporina, y no comenzar un tratamiento con uno de estos fármacos hasta pasadas al menos 24 horas de haber suspendido el otro.
– Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, atomoxetina, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, vardenafilo). El tacrolimus es capaz de producir alteraciones del intervalo QT, por lo que puede aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves tipo torsade de pointes, potencialmente fatales, al asociarlo con otros fármacos que afecten a este parámetro. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.
– Simvastatina. Las concentraciones de simvastatina podrían verse aumentadas, con el consiguiente riesgo de rabdomiólisis. Esta interacción podría darse también con atorvastatina o lovastatina, cuyo metabolismo también puede ser inhibido por el tacrolimus.
– Teofilina. La teofilina podría incrementar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus.
– Vacunas vivas atenuadas. El tacrolimus es un inmunosupresor, por lo que podría reducir los efectos originados por estas vacunas. Se recomienda evitar la vacunación con estas vacunas durante el tratamiento con tacrolimus.
Finalmente, no hay que olvidar que presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, por lo que podría desplazar o ser desplazado por fármacos como AINE, anticoagulantes orales o sulfonilureas. Ante la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas importantes, se recomienda vigilar estrechamente pacientes que reciban estos fármacos asociados.
Por otra parte, el tacrolimus se ha asociado en ocasiones a otros fármacos inmunosupresores, tales como daclizumab o sirolimus, y no se han registrado interacciones de ningún tipo.

Análisis clínicos

Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: aumento (biológico) de leucocitos, glucosa, potasio (también se han descrio reducción de éste), bilirubina, colesterol, fosfato, transaminasas. Disminución (biológica) de eritrocitos, plaquetas, magnesio y sodio.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en ratas y conejos, han registrado toxicidad materna, aumento de la incidencia de abortos, malformaciones, variaciones del desarrollo, aumento de las resorciones fetales y disminución del número de nacidos vivos, del peso de los recién nacidos y de la viabilidad. El tacrolimus atraviesa la placenta. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Aunque se han dado casos aislados de embarazos con éxito durante la terapia con tacrolimus, su uso durante el embarazo se ha asociado con hiperkalemia y disfunción renal neonatal. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se deberá excluir la existencia de embarazo antes del tratamiento con tacrolimus, así como utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento.

Lactancia

El tacrolimus es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de efectos adversos graves en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

Aunque no se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de edad, en pacientes pediátricos menores de 12 años se ha utilizado tacrólimus con éxito en trasplantes hepáticos. La seguridad y eficacia del tacrolimus parece ser similar a la de adultos. En general, los niños sin insuficiencia hepática o renal requieren y toleran dosis más elevadas tras el trasplante hepático que los adultos, aunque los niños pueden ser más susceptibles a sufrir desordenes linfoproliferativos asociados al uso de tacrólimus. Uso aceptado, recomendándose un estricto control clínico.

Ancianos

La seguridad y eficacia del uso de tacrolimus en ancianos no han sido completamente establecidas. Uso aceptado. Aunque en principio no se recomienda un ajuste de dosis específico, se recomienda evaluar la función renal antes del inicio de la terapia con tacrolimus y subsiguientemente con el fin de ajustar la dosis si hay evidencias de insuficiencia renal.

Reacciones adversas

– Alérgicas/Dermatológicas: Muy frecuentemente: fiebre (15- 50%), prurito (10-40%), erupciones exantemáticas (10-25%). Ocasionalmente (1-9%): alopecia.
– Cardiovasculares: Muy frecuentemente: hipertensión (30-50%), edema periférico (10-25%). Ocasionalmente (1-9%): dolor anginoso, hipotensión y taquicardia.
– Digestivas: Muy frecuentemente: náuseas (30-50%), vómitos (10-30%) dolor abdominal (25-60%), anorexia (10-25%), estreñimiento (20-25%), diarrea (30-70%). Ocasionalmente (1- 9%): dispepsia, flatulencia, hemorragia digestiva.
– Genitourinarias: Muy frecuentemente: Nefrotoxicidad (33- 40%). Frecuentemente (10-25%): infecciones urinarias, oliguria.
– Hepatobiliares: Muy frecuentemente: Incrementos de los valores de transaminasas (5-40%), ascitis (5-30%). Ocasionalmente (1-9%): hepatitis, ictericia.
– Metabólicas: Muy frecuentemente: hiperglucemia (30-50%), hiperpotasemia (10-50%, hipopotasemia (10-30%), hipomagnesemia (15-50%). Ocasionalmente (1-9%): acidosis, alcalosis, hiperlipidemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hiperuricemia e hipocalcemia.
– Neurológicas: Muy frecuentemente: Cefalea (30-65%), temblores (40-55%), parestesia (15-40%). Ocasionalmente (1- 9%): convulsiones, mareos, neuropatía.
– Oculares: Ocasionalmente (1-9%): Ambliopía, visión borrosa, fotofobia.
– Osteomusculares: Muy frecuentemente: dolor de espalda (15- 30%).
– Psicológicas/Psiquiátricas: Muy frecuentemente: insomnio (30-65%), astenia (10-50%). Ocasionalmente (1-9%): ansiedad, confusión, depresión, psicosis, alucinaciones.
– Respiratorias: Muy frecuentemente: disnea (3-30%), efusión pleural (30-35%). Ocasionalmente (1-9%): bronquitis, tos, edema pulmonar, neumonía, sinusitis.
– Sanguíneas: Muy frecuentemente: anemia (4-47%), leucocitosis (8-32%), trombocitopenia (10-24%).

Sobredosis

Los síntomas incluyen trastornos renales, neurológicos y cardíacos, efectos sobre la tolerancia a la glucosa, hiperpotasemia e hipertensión, así como un aumento de la susceptibilidad a las infecciones. No existe ningún antídoto específico, por lo que deberán ser tomadas medidas generales de antenimiento de la funciones vitales. El tacrólimus no es dializable.