Acción y mecanismo

Inmunomoduladora y antioneoplásica. Es una
linfokina con estructura glucoprotéica, capaz de inducir la
proliferación y diferenciación de los linfocitos T, así como de
activar otros mediadores de la respuesta inmune como las células
citotóxicas naturales (células NK). El efecto antitumoral es
debido a una activación de la citolisis de las células tumorales
inducida por células, así como a una activación de la liberación
de citokinas que pueden destruir el tejido neoplásico.

Farmacocinética

Vía SC: La vida-media de absorción de la IL-2 es de 45 minutos, mientras que la vida-media de eliminación es de 5.3 horas. La vida-media estimada más larga, comparada con el resultado iv se debe probablemente a la absorción continuada de IL-2 del lugar de la inyección sc durante la fase de eliminación del plasma. La biodisponibilidad absoluta varía entre el 35-47%. El riñón es la principal vía de aclaramiento de IL-2r en animales y la mayor parte de la dosis inyectada se metaboliza en el riñón, sin que aparezca en la orina ninguna aldesleukina activa. Un camino de eliminación secundario está mediado por un receptor. Este proceso activo es inducido por dosificación crónica. Después de un periodo sin medicamento entre ciclos de dosis el aclaramiento de IL-2 retorna a sus valores originales. Los niveles de aclaramiento observados en humanos después de una infusión corta iv (15 minutos) y después de 24 horas de infusión iv contínua varía entre 140-300 ml/min.

Indicaciones

– [CANCER DE RIÑON]: Tratamiento de carcinoma de células renales metastásico.
Los factores de riesgo asociados con la disminución de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia son:
* Estado funcional ECOG 1 o mayor.
* Más de un órgano con metástasis.
* Un período < 24 meses entre la fecha del diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha en que el paciente es evaluado para el tratamiento.
Las tasas de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia disminuyen según el número de factores de riesgo presentes. Los pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberían ser tratados aldesleukina.

Posología

Inyección subcutánea (sc):
– Carcinoma de células renales metastásico: 18x(10)6 UI en inyección subcutánea (sc) diariamente durante 5 días, seguido de 2 días de descanso. Durante las 3 semanas siguientes 18x(10)6 UI sc los días 1 y 2 de cada semana seguidos de 9x(10)6 UI los días 3-5. Los días 6 y 7 no se administrará tratamiento.
Después de 1 semana de descanso este ciclo debería repetirse durante 4 semanas. Ciclos de mantenimiento como el descrito anteriormente puede administrarse a los pacientes que respondan o tengan la enfermedad estabilizada.
Si un paciente no pudiera tolerar el régimen de dosificación recomendado, deberá reducirse la dosis o interrumpirse la administración, hasta que se haya moderado el nivel de toxicidad. No se sabe hasta que grado puede afectar una reducción de dosis a las tasas de respuesta y a la mediana del tiempo de supervivencia.
– Ancianos: Pueden ser más propensos a los efectos secundarios, por lo que se recomienda precaución en el tratamiento de dichos pacientes.
– Niños: No ha sido establecida todavía la seguridad y eficacia en los niños.
– Otros procedimientos de reconstitución distintos de los recomendados podrían producir una incompleta bioactividad y/o formación de proteína biológicamente inactiva.
El uso de agua bacteriostática para inyección o inyección de cloruro sódico al 0,9% debe evitarse por el incremento de agregación.
No debe mezclarse con otros medicamentos.
En la administración, se recomienda que no se utilicen filtros en línea. Los bioensayos muestran una pérdida significativa de aldesleukina cuando se usan filtros.
– Caducidad: La caducidad del producto es de 24 meses a partir de su fecha de fabricación. Reconstituido puede ser almacenado hasta 24 horas.
– Nota: Este producto no contiene ningún preservador antimicrobiano.
– Precauciones especiales para el almacenamiento: Almacenar los viales liofilizado en un frigorífico entre 2-8ºC. Reconstituido puede ser almacenado en frigorífico y a temperatura ambiente (entre 2 y 30ºC).
– Instrucciones de uso y manejo: cada vial de 18x(10)6 UI sc debe reconstituirse con 1,2 ml de agua estéril para inyección. Dirigir el disolvente contra la pared del vial para evitar la formación de espuma en exceso. Girar suavemente hasta que se disuelva totalmente el contenido del vial. No agitar. La solución resultante debe ser un líquido transparente e incoloro que contiene 18 millones de UI de aldesleukina por ml. No es necesario diluir posteriormente para la administración sc.

Contraindicaciones

– Pacientes con estado funcional ECOG mayor o igual a 2*.
– Pacientes con presencia simultánea de un estado funcional ECOG 1 o mayor* y más de un órgano con metástasis y un período de < 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha de evaluación del paciente para ser tratado con este medicamento.
– Pacientes con un historial significativo o evidencia actual de [CARDIOPATIA] grave. En casos dudosos debe realizarse una prueba de esfuerzo.
– Pacientes con evidencia de [INFECCION] activa grave que requiere terapia con antibióticos.
– Pacientes con PaO2 < 60 mm Hg en reposo.
– Pacientes con disfunción grave pre-existente en un órgano principal.
– Pacientes con [METASTASIS] en el Sistema Nervioso Central o [CONVULSIONES], a excepción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas con éxito (TC negativa; neurológicamente estables).
– Pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad a la IL-2 humana recombinante.
También se recomienda excluir a los siguientes pacientes:
– Pacientes con leucocitos < 4000/mm3; plaquetas < 100.000/mm3; hematocrito < 30%.
– Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal.
– Pacientes con órganos alógrafos.
– Pacientes que probablemente necesiten corticosteroides.
– Pacientes con [REACCION AUTOINMUNE] preexistente.

Precauciones

– Los pacientes con carcinoma de células renales metastásico pueden clasificarse en cuatro grupos de riesgo diferentes, predictivos de la supervivencia y hasta cierto punto de la respuesta, después de una terapia con aldesleukina. Los cuatro grupos de riesgo están definidos por el número de factores de riesgo presentes al comenzar el tratamiento: El grupo de muy bajo riesgo no presenta ningún factor de riesgo; el grupo de bajo factor de riesgo presenta un factor de riesgo; el grupo de riesgo medio tiene cualquier combinación de dos de los factores de riesgo; el grupo de alto riesgo tiene los tres factores de riesgo simultáneamente. Las tasas de respuesta y la mediana de el tiempo de supervivencia disminuye con el número de factores de riesgo presentes. Pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberán ser tratados con Proleukin(r).
Los factores de riesgo son los siguientes:
– Estado funcional ECOG 1 o mayor.
– Tiempo de diagnóstico del tumor primario para terapia con aldesleukina < 24 meses.
– Metástasis en (2 lugares, cuando las metástasis pulmonares, óseas u “otras” se cuenten como un sitio único de metástasis.
*ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = actividad normal; 1 = con síntomas pero tratamiento ambulatorio; 2 = encamado menos del 50% del tiempo; 3 = encamado más del 50% del tiempo.
Si ocurrieran efectos adversos graves, la dosis deberá ser modificada de acuerdo con lo especificado en el apartado Posología. Es importante tener en cuenta que los efectos adversos, aunque a veces graves o que pongan en raros casos la vida en peligro, son manejables y generalmente, aunque no invariablemente, se resuelven al cabo de 1 o 2 días de haber cesado la terapia. La decisión para continuar la terapia debe basarse en la gravedad y el espectro de la toxicidad clínica.
La administración de aldesleukina produce fiebre y efectos secundarios gastrointestinales en la mayoría de los pacientes tratados a las dosis recomendadas. Para reducir la fiebre, podrá aplicarse una terapia concomitante con paracetamol, la cual puede ser instituida cuando vaya a administrarse el medicamento. Puede añadirse Petidina a este tratamiento, para controlar los escalofríos asociada a la fiebre. Puede utilizarse antieméticos y antidiarréicos según sea necesario para tratar los efectos secundarios gastrointestinales. Algunos pacientes con erupciones pruríticas se benefician del tratamiento concomitante con antihistamínicos.
– Este medicamento ocasiona elevación reversible de las transaminasas hepáticas, la bilirrubina sérica, la urea y la creatinina séricas. Los pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA] o [INSUFICIENCIA RENAL] pre-existente deben ser monitorizados muy de cerca. Otros medicamentos con nefrotoxicidad o hepatotoxicidad conocidas o potenciales deben ser utilizados con cautela.
– Puede exacerbar efusiones de superficies serosas. Deberá tenerse en cuenta el tratamiento de dichas efusiones antes de la iniciación de la terapia, particularmente cuando estén localizadas en sitios anatómicos donde un empeoramiento puede impedir el funcionamiento de un órgano principal (efusiones pericardiales).
– Los pacientes pueden experimentar cambios en el estado mental incluyendo, [IRRITABILIDAD], [CONFUSION] o [DEPRESION], aunque generalmente estos remiten cuando termina la administración del medicamento, estos podrían continuar durante varios días. Puede alterar la respuesta del paciente a sicótropos.
La administración se interrumpirá en pacientes que desarrollen letargo grave o somnolencia, ya que de continuar la administración podría llegarse al coma.
– Aldesleukina podría exacerbar síntomas de enfermedad en pacientes con metástasis en el SNC desconocidas clínicamente o no tratadas. Todos los pacientes tendrán una adecuada evaluación y tratamiento de las metástasis en el SNC antes de recibir esta terapia..
Así mismo puede exacerbar una enfermedad autoimmune pre-existente, con resultado de complicaciones que amenacen la vida del paciente. Debido a que no todos los pacientes que desarrollan fenómenos autoinmunes asociados a Interleukina 2 tienen una historia previa de enfermedad autoimmune, debe asegurarse atención y monitorización estrecha de anormalidades tiroideas u otros fenómenos autoimmunes potenciales. Pocos pacientes con enfermedad de Crohn inactiva tuvieron activación de su enfermedad cuando fueron tratados con aldesleukina, necesitando intervención quirúrgica.
– Las infecciones bacterianas existentes previamente deberán ser tratadas antes de iniciar la terapia. La administración podría estar asociada con un incremento de incidencia y/o gravedad de infecciones bacterianas incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía. Excepto algunos casos debidos a E. coli, los organismos causantes han sido Stafilococus aureus, o Stafilococus epidermidis.
– Reacciones locales son comunes en pacientes con tratamiento por via subcutánea, algunas veces con necrosis. Los efectos pueden reducirse cambiando el lugar de la inyección en el cuerpo.
– Con frecuencia, se dan casos de síndrome de pérdida capilar, con [HIPOTENSION], pero la frecuencia y la severidad son mas bajas depués de la administración sc que con la infusión continua iv. Estos ocurren generalmente a las pocas horas de haber iniciado el tratamiento con Proleukin(r). En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin terapia, en otros se requiere un tratamiento con uso cautelar de fluidos iv, albúmina o en los casos más rebeldes, bajas dosis de dopamina. Si estas medidas no diesen resultado, la terapia con Proleukin(r) deberá interrumpirse.
Si se administran fluidos intravenosos, debe sopesarse los beneficios potenciales de la expansión de volumen intra-vascular con el riesgo de edema pulmonar secundario a la perdida capilar. El balance de fluidos y electrolitos debe monitorizarse en todos los pacientes porque Proleukin(r) puede causar disfunción renal con oliguria.
– La función pulmonar debe ser monitorizada contínuamente en pacientes que desarrollen un incremento de la tasa respiratoria o se quejen de [DISNEA]. Algunos pacientes pueden requerir intubación para el manejo del fallo respiratorio transitorio, pero esto ocurre raramente en pacientes tratados con aldesleukina.
– Conducción de vehículos: Los pacientes no deberían conducir ni manejar maquinaria hasta que se hayan recuperado de estos efectos secundarios.

Advertencias/consejos

– Monitorización: La administración de aldesleukina podría causar anemia y trombocitopenia. En consecuencia, todos los pacientes deberán monitorizarse durante el tratamiento por los efectos hematológicos.
– Pruebas clínicas y de laboratorio: Además de los análisis que se exigen normalmente para controlar a pacientes con carcinoma metastático de células renales, se recomiendan las siguientes pruebas para todos los pacientes antes de iniciarse el tratamiento y después periódicamente:
– Análisis hematológicos ordinarios.
– Fórmula leucocitaria (incluyendo recuento diferencial y de plaquetas).
– Química sanguínea, incluidos electrolitos, pruebas en la función renal y hepática.
– Radiografía de tórax.
ECG basal (más prueba de esfuerzo, si está indicada), estado funcional, signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad coronaria vascular y, en pacientes con historial de fumadores o de enfermedad respiratoria, se recomienda hacer pruebas de función respiratoria con gases en sangre arterial, como complemento al historial y examen físico, en la evaluación de los pacientes previa al tratamiento.

Interacciones

– La administración concomitante de medicamentos con efectos hepatotóxicos, nefrotóxicos, mielotóxicos o cardiotóxicos, podría aumentar la toxicidad de aldesleukinaen estos sistemas.
– Glucocorticoides: La administración concomitante de glucocorticoides podría disminuir la actividad de aldesleukina.. Sin embargo, los pacientes que presenten signos o síntomas amenazantes de su vida, podrían ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad baje a un nivel aceptable.
– Antihipertensivos, tales como los betabloqueantes: posible aumento de la hipotensión observada.
– Medios de contraste: El uso de medios de contraste posteriores a la administración de aldesleukina podría producir una recaída de la toxicidad observada durante la administración de ésta. La mayoria de las incidencias se notificaron como ocurridas dentro de las 2 semanas después de la última dosis de aldesleukina, pero alguna ocurrió meses más tarde.

Embarazo

Categoría C de la FDA. No se han llevado a cabo estudios sobre animales. Asimismo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si el fármaco puede causar daño fenal cuando se administra a mujeres embarazadas, no obstante, a causa de los conocidos efectos adversos de aldesleukina, el uso de este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia

Se ignora si la aldesleukina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de aldesleukina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, no obstante, los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos adversos de este tipo de fármacos, uso precautorio.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de aldesleukina son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El 100% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. El 20-25% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento, con un índice de mortalidad del 1%. Las reacciones adversas más comunes son:
-Muy frecuentemente (>50%): hipotensión (disminución de la resistencia vascular y aumento de la permeabilidad capilar), náuseas, vómitos, eosinofilia, fiebre, diarrea, artralgia, escalofríos y disnea.
-Frecuentemente (10-25%): edema, aumento de peso, alteraciones renales (retención urinaria, uremia), hiperbilirrubinemia, erupción cutánea, anemia y trombocitopenia, cefalea, confusión, desorientación y somnolencia.
-Ocasionalmente (1-9%): alteraciones cardíacas: infarto de miocardio.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de hipotensión, vómitos, diarrea y/o disnea muy intensos o refractarios al tratamiento, después de haberlo notificado al médico.

Sobredosis

Los efectos secundarios colaterales están relacionados con la dosis, por lo que es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos de modo más marcado cuando se les administren dosis superiores a las recomendadas.
Las reacciones adversas generalmente suelen remitir cuando se suspende el tratamiento. Cualquier síntoma que continúe debe ser tratado con terapia de apoyo.