Acción y mecanismo

Antipsicótico, tipo dibenzotiazepina, estructuralmente relacionado a clozapina y olanzapina. Ha mostrado elevada afinidad para bloquear los receptores de la serotonina cerebral (5HT2) y moderada afinidad por los receptores D1 y D2 de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) e hiperprolactinémicos. Quetiapina también posee una alta afinidad por los receptores alfa1 adrenérgicos e histaminérgicos y una baja por los alfa2 adrenérgicos. Su afinidad es mínima por los receptores colinérgicos o benzodiazepínicos. Mejora considerablemente los síntomas positivos. También mejora en cierta medida los síntomas negativos.
No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de Quetiapina en la prevención de las recaídas. En ensayos abiertos, Quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de mantenimiento en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción: Su biodisponibilidad es del 9% debido a su extenso metabolismo de primer paso, obteniéndose las concentraciones plasmáticas máximas a las 1.5 h y las concentraciones estacionarias a los 2 días.
Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
El comienzo de la acción terapéutica es a los 7-14 días.
– Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 83% y el volumen de distribución (Vd) de 10 L/kg.
– Metabolismo:Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado fundamentalmente a través del CYP3A4, con formación de metabolitos con ligera actividad farmacológica. Se detectó que Quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles de las actividades de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4., pero resultó en significación farmacológica.
– Eliminación: Aproximadamente el 73% se excreta en orina y el 21% en heces, menos del 5% se excreta sin metabolizar. La vida media de eliminación de quetiapina es de aproximadamente 7 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable), por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis.
– Insuficiencia renal: El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. No se precisa reajuste de la dosis.
– Ancianos: El aclaramiento medio de Quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.

Indicaciones

– [ESQUIZOFRENIA]: tratamiento de la esquizofrenia.
– [MANIA]: Tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave. No se ha demostrado que evite las recurrencias de los episodios maníacos o depresivos.

Posología

Adultos, oral:
* Esquizofrenia: La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de terapia es 25 mg/12 h (día 1), 50 mg/12 h (día 2), 100 mg/12 h (día 3) y 150 mg/12 h (día 4).
A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
* Manía: Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar, la dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Ancianos: Como con otros antipsicóticos, deberá emplearse con precaución en geriatría, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La tasa de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de Quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes.
– Niños: La seguridad y eficacia no se han evaluado en niños y adolescentes.
– Insuficiencia renal: No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal.
Alteración hepática: iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente individual.
– Normas para la correcta administración: Se administrará dos veces al día, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto.
– Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina y claritromicina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [DEMENCIA]: En pacientes con demencia, algunos antipsicóticos atípicos aumentan el riesgo de episodios isquémicos cerebrales, entre los que se incluyen accidentes cerebrovasculares, algunos de ellos de desenlace mortal
-[HIPOTENSION ORTOSTATICA], [HIPOTENSION]: pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si ésto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual.
– [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo; no obstante, como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo.
– Síntomas extrapiramidales: En ensayos clínicos controlados, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de la de placebo dentro del rango de dosis terapéutico recomendado.
– [DISCINESIA TARDIA]: Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o interrupción del tratamiento.
– [DIABETES]:Muy raramente, se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con quetiapina. Es aconsejable una monitorización clínica apropiada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus
– [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO]: El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento antipsicótico. Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatininfosfoquinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia y se administrará el tratamiento médico apropiado.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Puede tomarse con o sin alimentos.
– El medicamento puede alterar estado de alerta y la coordinación psicomotriz. No conduzca o maneje maquinaria peligrosa hasta que conozca cómo le afecta este medicamento. La somnolencia suele remitir después 2-3 semanas de tratamiento ininterrumpido.
– Aconseje al paciente que se incorpore lentamente, para evitar episodios de hipotensión ortostática.
– Los chicles, caramelos, la saliva artificial y los enjuagues frecuentes pueden aliviar la sequedad de boca.
– Advierta a su médico o farmacéutico si aparecen movimientos involuntarios.
– Advierta a su médico o farmacéutico de la medicación que está tomando. No tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico, debido al riesgo potencial de interacciones.
– Evite el consumo de bebidas alcohólicas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: Realizar controles periódicos de los parámetros de función hepática. Mientras no se disponga de datos más concluyentes, se aconseja monitorización del tiroides durante tratamientos prolongados.
– Realizar exámenes oftalmológicos al inicio y cada seis meses para detectar la presencia de cataratas.
– Controlar el peso corporal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca periódicamente.
– Se aconseja un control regular de la glucemia en pacientes con diabetes y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus.
– La disquinesia tardía por antipsicóticos ocurre generalmente con el uso prolongado. Puede no manifestarse hasta pasados meses o años de iniciado el tratamiento. Así mismo, puede remitir espontáneamente o permanecer de por vida.
– Vigilad posibles signos del síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular hiperpirexia, estado mental alterado, inestabilidad autonómica y aumento de la creatininfosfoquinasa). Una reacción adversa infrecuente pero muy grave producida por antipsicóticos. Interrumpid inmeditamente el tratamiento.
– No está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cardiovascular observado con algunos antipsicóticos atípicos.

Interacciones

– Inhibidores del isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo, etc): El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de Quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en la AUC de quetiapina. En base a ésto, está contraindicado el uso concomitante de Quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado tomar Quetiapina con zumo de pomelo.
– Carbamazepina: carbamazepina es un inductor enzimático ptente que incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina con la consiguiente reducción de los niveles plasmáticos, que puede afectar a la eficacia clínica de quetiapina. La exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) se redujo al menos en un 13%.
– Fenitoína, carbamazepina, rifampicina: Se ha observado un aumento del 450% en el aclaramiento de quetiapina; por lo tanto, se pueden requerir dosis mayores de quetiapina.
– Tioridazina: se han observado aumentos en el aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 70%.
– Alcohol: Observada potenciación de los efectos cognitivos y motores del alcohol. No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la administración concomitante de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6), de los antipsicóticos risperidona o haloperidol, litio o cimetidina.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos tóxicos en el feto. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Por tanto, solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

Lactancia

Se desconoce si quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se aconseja abandonar la lactancia natural durante el tratamiento con quetiapina.

Niños

La seguridad y eficacia no se han evaluado en niños y adolescentes.

Ancianos

El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes (véase posología).
Aunque, en general, no se han encontrado diferencias en la tolerabilidad de quetiapina en los ancianos con respecto a los pacientes más jóvenes, los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y sedantes con el uso de antipsicóticos. También tienen más tendencia a padecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles). Quetiapina está contraindica en el tratamiento de la psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, ante el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular observados con otros antipsicóticos. La mayor incidencia de muerte no estuvo relacionada con la dosis o la duración del tratamiento). La edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición, deshidratación, enfermedad pulmonar o el uso concomitante de benzodioazepinas, pueden ser factores de riesgo. Sin embargo, la incidencia de muerte fue mayor en los tratados con antipsicótico que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.
En pacientes mayores de 75 años sólo debe emplearse en las indicaciones especificadas en la ficha técnica del producto.

Efectos sobre la conducción

Puede afectar al tiempo de reacción por lo que puede alterar la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria. No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento y tenga estabilizada su enfermedad.

Reacciones adversas

El tratamiento puede asociarse a astenia leve, sequedad de boca, rinitis, dispepsia o estreñimiento. Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento, la cual generalmente se resuelve con la administración continuada.
– Sistema nervioso: (>10%): [SOMNOLENCIA]. (1% al 10%): [VERTIGO]. (0,1% al 1%): [CONVULSIONES TONICO – CLONICAS]. (0,1% al 1%): [SINCOPE]. La frecuencia de convulsiones no fue superior a la observada en los que se administró placebo en ensayos clínicos controlados.
– Sanguíneo y linfático: (1% al 10%): [LEUCOPENIA]. (<0,01%): [NEUTROPENIA]. Como con otros antipsicóticos, se han observado leucopenia y/o neutropenia. No se comunicaron casos de neutropenia grave persistente o agranulocitosis en los ensayos clínicos. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión de la terapia se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia.
Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y/o neutropenia incluyen un recuento bajo pre-existente de glóbulos blancos y un historial de leucopenia y/o neutropenia inducidas por fármacos. (0,1% al 1%): [EOSINOFILIA].
– Cardíacos: (1% al 10%): [TAQUICARDIA], [HIPOTENSION], [HIPOTENSION ORTOSTATICA]. Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1- adrenérgica, quetiapina puede inducir comúnmente hipotensión ortostática, asociada a sensación vertiginosa, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis.
– Gastrointestinales: (1% al 10%): [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISPEPSIA].
– Generales: (1% al 10%): [ASTENIA] (<0,01%): [EDEMA MALEOLAR], [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO].
– Respiratorio: (1% al 10%): [RINITIS].
– Metabolismo y endocrino: [AUMENTO DE PESO], predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento. (0,1% al 1%): Diabetes mellitus, hipercolesterolemia, [DISLIPEMIA]. (<0,01%): [HIPERGLUCEMIA], aumento de la hormona estimulante del tiroides en sangre. El tratamiento se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T4 total y T4 libre. La reducción en T4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras 2 a 4 semanas del tratamiento con quetiapina, sin una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi la totalidad de los casos, el cese del tratamiento con quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. Los niveles de globulina ligadora de tiroxina (TBG) no se modificaron y, generalmente, no se observó un aumento recíproco de tirotropina ("hormona estimulante del tiroides", TSH). No existen indicios de que quetiapina pueda causar hipotiroidismo de importancia clínica.
– Hepato-biliares: (0,1% al 1%): [ICTERICIA]. (1% al 10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] aumento de ALT (SGPT), aumento de AST (SGOT). (0,1% al 1%): Aumento de gamma–GT, los cuales fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado con este fármaco. (<0,01%): Hepatitis.
– Reproductor y de la mama: (0,1% al 1%): [PRIAPISMO].

Sobredosis

– Síntomas: la experiencia en sobredosificación es limitada. Se han tomado dosis estimadas de quetiapina de hasta 20 g, sin desenlaces mortales. Los pacientes se recuperaron sin secuelas.
En general, los signos y síntomas comunicados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, adormecimiento y sedación, taquicardia e hipotensión.
– Tratamiento: No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se deberá considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosificación, se deberá considerar el lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto a un laxante.