Acción y mecanismo

[ANTIHIPERTENSIVO] y [DIURETICO]., asociación de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (ramipril) y un diurético (hidroclorotiazida).
Ramipril: La inhibición del enzima convertidor de angiotensina produce una disminución en los niveles de angiotensina II (sustancia vasopresora) y aldosterona, con la consiguiente reducción de la resistencia vascular periférica y reducción de la retención de sodio y agua. La inhibición de la ECA reduce además la degradación de bradiquinina, un vasodilatador potente.
– Hidroclorotiazida: Es un diurético con actividad antihipertensiva que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque la administración de ramipril como agente único es eficaz en pacientes hipertensos con niveles bajos de renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida en estos pacientes da lugar a una mayor reducción de la presión arterial.

Farmacocinética

Ramipril
-Absorción: Ramipril se absorbe rápidamente después de su administración oral y la ingestión concomitante de alimentos no tiene influencia sobre su absorción. Es un profármaco que se ve sometido a un primer paso hepático extensivo, pero importante para la formación (por hidrólisis) de su único metabolito activo; el ramiprilato. Debido a esta activación/metabolismo del profármaco, la biodisponibilidad del ramipril administrado por vía oral es de aproximadamente el 20%. La Cmax de ramiprilato se alcanza al cabo de 2 a 4 horas después de la administración oral de ramipril.
-Distribución: el grado de unión a proteínas plasmáticas de ramipril y ramiprilato es de aproximadamente 73% y aproximadamente 56%, respectivamente. Experimentos con animales lactantes han demostrado que el ramipril se excreta a la leche materna.
-Metabolismo: además de la formación de ramiprilato, ramipril se conjuga con glucurónido y se transforma en ramipril dicetopiperacina (éster) y ramiprilato dicetopiperacina (ácido).
-Eliminación: La concentración plasmática de ramiprilato decae de forma polifásica. La fase inicial de distribución y eliminación tiene una semivida de aproximadamente 3 horas. A ésta le sigue una fase intermedia con una semivida de aproximadamente 15 horas y una fase final con concentraciones muy bajas de ramiprilato en el plasma y una semivida de 4 a 5 días. Esta fase final se debe a la lenta disociación de ramiprilato a partir de la unión cerrada pero saturada a la ECA. A pesar de la larga fase final de eliminación, el estado estacionario en la concentración plasmática de ramipril se alcanza después de aproximadamente 4 días usando dosis diarias de 2,5 mg de ramipril o mayores. La semivida efectiva, relevante para la dosificación, es de 13 a 17 horas después de múltiples dosis. Tras la administración por vía oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente el 40% de la radioactividad se excreta en las heces y el 60% en la orina. Después de la administración por vía oral de 5 mg de ramipril en pacientes con un catéter de derivación biliar, se excretaron cantidades iguales de ramipril y se selecciona del grupo constituido por metabolitos en la orina y la bilis durante las primeras 24 horas. Aproximadamente el 80 al 90% se los metabolitos excretados en la orina y la bilis se identificaron como ramiprilato o metabolitos de ramiprilato. El glucorónido de ramipril y ramipril dicetopiperacina constituían aproximadamente el 10 al 20% de la cantidad total, mientras que el ramipril no metabolizado constituí aproximadamente un 2%.
Hidroclorotiazida:
-Absorción: Aproximadamente, el 70% de la hidroclorotiazida es absorbida después de la administración por vía oral y la biodisponibilidad es también del 70%. Después de la administración oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, la Cmax de 70 ng/ml se alcanza al cabo de 1,5 a 4 horas. Después de la administración oral de 25 mg de hidroclorotiazida, la Cmax de 142 ng/ml se alcanza al cabo de 2 a 5 horas.
-Distribución: aproximadamente el 40% de hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas. La hidroclorotiazida se excreta a leche materna en pequeñas cantidades.
-Eliminación: La hidroclorotiazida se excreta casi completamente (más del 95%) como sustancia no modificada a través de los riñones. Después de la administración oral de una única dosis, se excreta el 50 a 70% al cabo de 24 horas. Ya se puede detectar hidroclorotiazida en la orina a los 60 minutos tras la toma. La semivida de eliminación de hidroclorotiazida está en el intervalo de 5 a 15 horas. La excreción se ve disminuida y la semivida se prolonga en caso de insuficiencia renal. La depuración renal de hidroclorotiazida está estrechamente correlacionada con la depuración de creatinina. En pacientes con tasa de filtración glomerular de menos de 10 ml/min, sólo se recuperó el 10% de la dosis administrada en la orina. Investigaciones recientes indican que la excreción se da parcialmente por vía biliar. No se han observado cambios relevantes en la farmacocinética en caso de cirrosis hepática. Las investigaciones sobre la farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardiaca aún no se encuentran disponibles.

Indicaciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL].

Posología

Oral:
– Adultos: La dosis inicial habitual es de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida. La dosis de mantenimiento habitual es bien de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida o de 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida. La dosis puede elevarse en intervalos de, al menos, 3 semanas, siendo la dosis máxima diaria recomendada es de 5 mg de ramipril y de 25 mg de hidroclorotiazida.
– Pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal: En pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal con Clcr entre 30 y 60 ml/min, las dosis individuales de cada uno de los componentes ramipril e hidroclorotiazida deben valorarse con especial precaución antes de cambiar al tratamiento con ramipril/hidroclorotiazida. En caso de que el paciente haya respondido bien al tratamiento previo con un diurético, se puede producir hipotensión después de la dosis inicial del producto, especialmente en pacientes con bajos niveles de electrolitos (hiponatremia) y/o hipovolemia causada por el tratamiento previo con el diurético. Este último debe interrumpirse de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento con ramipril/hidroclorotiazida; en pacientes en los que la suspensión del tratamiento con el diurético sea imposible, el tratamiento con ramipril debe iniciarse con la dosis de 2,5 mg. La dosis de ramipril/hidroclorotiazida debe mantenerse lo más baja posible. La dosis máxima diaria es de 5 mg de ramipril y de 25 mg de hidroclorotiazida. Ramipril/Hidroclorotiazida están contraindicados en caso de insuficiencia renal grave (Clcr<30 ml/min/1,73 m² de área de superficie corporal).
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe valorar la dosis de ramipril antes de cambiar al tratamiento con ramipril/hidroclorotiazida. No debe usarse ramipril/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o coleostasis.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Debe tomarse en una única dosis por la mañana con suficiente cantidad de líquidos, con o sin alimentos.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

-[ALERGIA A INHIBIDORES DE LA ECA]. Aunque no es una contraindicación absoluta, debido a su similitud química con las sulfonilureas y las sulfamidas, se recomienda evitar la utilización de hidroclorotiazida en pacientes con [ALERGIA A SULFONILUREAS] o [ALERGIA A SULFAMIDAS], ante el riesgo de reacciones de hipersensibilidad cruzada.
– Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo de un IECA.
– [ANGIOEDEMA HEREDITARIO] o idiopático.
– Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar su utilización. De igual manera, los pacientes con [ANURIA] no suelen responder a la hidroclorotiazida, por lo que se recomienda evitar su utilización.
– Segundo y tercer trimestre del embarazo.
– [PORFIRIA]. Existen datos contradictorios acerca de la seguridad de la hidroclorotiazida en pacientes con porfiria, probablemente como consecuencia de la propia susceptibilidad del paciente y del efecto variable del fármaco sobre la ALA-sintetasa. Debido al grave riesgo para la vida del paciente, se recomienda evitar la utilización de hidroclorotiazida en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Las tiazidas reducen la tasa de filtración glomerular, pudiendo aumentar la azotemia. Las tiazidas no son eficaces en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina menores de 30 ml/min (es decir, insuficiencia renal moderada o grave). No debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min hasta que el ajuste de la dosificación de sus componentes individuales haya mostrado la necesidad de las dosis des este preparado. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renovascular previa aparente, han presentado frecuentemente aumentos pequeños y transitorios de la urea sanguínea y creatinina sérica cuando se administró un IECA concomitantemente con un diurético. Se recomienda monitorizar periódicamente los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: En determinados individuos sensibles con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, y cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración de un IECA, puede producir alteraciones de la función renal, que puede asociarse con oliguria, azotemia y, raramente, insuficiencia renal aguda y muerte. Estos pacientes deben ser estrechamente vigilados durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis.
– [HIPOTENSION]: La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos sin complicaciones, pero es más probable en presencia de desequilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, depleción de sal, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipokalemia, que puedan provenir de terapia diurética anterior, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito. En los pacientes tratados con diuréticos, sobre todo en aquellos con restricción salina o sometidos a hemodiálisis, es importante interrumpir el diurético, si es posible, algunos días antes de la introducción el IECA o, en caso de que esto no sea posible comenzar con una dosis inicial reducida de IECA.
Deberá prestarse especial atención cuando se administre el tratamiento a pacientes con [CARDIOPATIA ISQUEMICA] o [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], ya que una disminución excesiva de la presión sanguínea podría provocar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Si aparecen síntomas de hipotensión sintomática, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración.
– [ESTENOSIS AORTICA], [MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA OBSTRUCTIVA]: Al igual que todos los vasodilatadores, los IECA se deben administrar con precaución en pacientes con estenosis aórtica o valvulopatía ventricular izquierda, evitándose su uso en los casos de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámica significativa.
Puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente.
– : Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional reciben tratamiento con IECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede darse cierta pérdida de función renal con pequeñas variaciones de la urea y creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal.
– [HIPERTENSION RENAL]: Raramente se ha asociado el uso de IECA con un síndrome que se inicia con la aparición de ictericia colestática y que progresa hasta una necrosis hepática fulminante. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. En los pacientes tratados con IECA que desarrollen ictericia o elevaciones acusadas de las enzimas hepáticas, se suspenderá en tratamiento con IECA y se les someterá a la atención médica adecuada.
La hidroclorotiazida se debería utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, ya que puede producir colestasis intrahepática. Las alteraciones del equilibrio electrolítico o de fluidos pueden precipitar un coma hepático.
En pacientes con insuficiencia hepática, y especialmente en caso de [CIRROSIS HEPATICA ALCOHOLICA], los diuréticos pueden desencadenar más fácilmente una encefalopatía hepática y coma hepático como consecuencia de la hipopotasemia. De igual manera, es más común la aparición de arritmias cardiacas con motivo de la posible hipomagnesemia. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, iniciando el tratamiento preferiblemente en el hospital con dosis bajas y monitorización frecuente de los niveles de potasio. Si fuera necesario, se procederá a la administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores y/o antagonistas de aldosterona. Es recomendable evitar su utilización en situaciones graves.
– [NEUTROPENIA]/[AGRANULOCITOSIS]: Los IECAs se han asociado raramente con agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes con hipertensión no complicada, siendo más frecuente en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si se asocia con una colagenosis vascular. Siempre que se administre un IECA a estos pacientes, se recomienda el control periódico del recuento de leucocitos e instruir a los pacientes para que indiquen cualquier signo de infección.
– [ANGIOEDEMA]: En pacientes tratados con IECA, se ha descrito la aparición de edema angioneurótico en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Este efecto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la administración de IECA pueden tener un riesgo mayor de desarrollar angioedema mientras están en tratamiento con un IECA.
– Angioedema intestinal: Se han descrito casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había historial anterior de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 eran normales. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal
– [ANAFILAXIA], [PICADURAS DE INSECTOS]: Se han registrado varios casos de pacientes tratados con IECA que presentaron reacciones de hipersensibilidad graves de tipo anafilactoide al ser picados por diferentes insectos, como los himenópteros, o en caso de tratamientos de desensibilización con venenos de abeja o avispa. Estas reacciones anafilácticas desaparecieron al suspender el tratamiento, pero reaparecieron al reiniciarlo.
– Aféresis LDL: Se han comunicado reacciones anafilactoides en los pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad por absorción con dextran-sulfato, que recibieron tratamiento concomitante con un IECA.
– Hemodiálisis: Evidencias clínicas han demostrado que pacientes hemodializados con membranas de alto flujo (como membranas de poliacrilonitrilo) pueden presentar reacciones anafilácticas asociadas al tratamiento con IECAs. Esta combinación debe de ser evitada, ya sea utilizando otros antihipertensivos u otras membranas de hemodiálisis.
– [PSORIASIS]: Los IECA se han asociado en ocasiones a brotes de psoriasis. Extremar las precauciones y comunicar a su médico cualquier empeoramiento que observen en su enfermedad
– [TOS]: Se ha comunicado la aparición de tos con la utilización de inhibidores de la ECA. De forma característica, la tos es no productiva, persistente y remite al interrumpir el tratamiento.
– [CIRUGIA]/[ANESTESIA GENERAL]: En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el IECA bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensada de renina. Si aparece hipotensión y se considera debida a este mecanismo puede corregirse mediante la expansión del volumen plasmático.
– [HIPOVOLEMIA],[DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO]: Los diuréticos tiazídicos pueden dar lugar a hipovolemia sintomática, alcalosis hipoclorémica y disminución de los niveles de electrolitos, especialmente de sodio, potasio y cloruro, y en menor medida de magnesio. Por su parte, se oponen a la eliminación renal de calcio, por lo que podrían producir hipercalcemia transitoria.
No debe nunca iniciarse un tratamiento con hidroclorotiazida sin antes normalizar el posible desequilibrio hidroelectrolítico que presenta el paciente. En el caso de que se produjese un desequilibrio, se recomienda suspender el diurético temporalmente, hasta corregir dicha alteración, y reinstaurar de nuevo el tratamiento utilizando una dosis menor.
Los efectos opuestos del IECA (hipercalemiante) e hidroclorotiazida (hipocalemiante) sobre el potasio sérico se compensan aproximadamente en muchos pacientes, por lo que no se observa un efecto neto sobre el potasio sérico. En otros pacientes, puede ser dominante un efecto o el contrario. Deben llevarse a cabo determinaciones de electrolitos séricos periódicas para detectar posibles alteraciones electrolíticas.
– [DIABETES]: Los diuréticos tiazídicos tienden a reducir la tolerancia a la glucosa, este efecto es normalmente leve, pero pueden precipitar diabetes en pacientes susceptibles.
Adicionalmente, los inhibidores de la ECA se han asociado con hipoglucemia en pacientes diabéticos que reciben tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales, puede ser necesario un control más estricto en pacientes diabéticos.
– [HIPERURICEMIA] e historial de [GOTA]: Los diuréticos tiazídicos y afines suelen producir aumentos asintomáticos de ácido úrico, y en casos especiales podrían precipitar un ataque agudo de gota, especialmente en tratamientos prolongados y a altas dosis. Las mujeres ancianas se muestran más susceptibles de padecer tofos gotosos. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de ácido úrico.
– [DISLIPEMIA]: La hidroclorotiazida parece incrementar ligera y transitoriamente los niveles de colesterol total y triglicéridos. Aunque debido a su efecto transitorio, no parece ser importante en todos los pacientes, se recomienda precaución en aquellos con [HIPERCOLESTEROLEMIA] o [HIPERTRIGLICERIDEMIA] grave, recomendándose una monitorización periódica de los niveles lipídicos.
– :[HIPERPARATIROIDISMO]: Los diuréticos tiazídicos y similares interfieren con la eliminación renal del calcio, aumentando en ocasiones sus niveles plasmáticos. Se puede producir un enmascaramiento de los síntomas del hiperparatiroidismo, por lo que se recomienda suspender la administración de hidroclorotiazida antes de proceder a realizar pruebas para determinar la funcionalidad de las glándulas paratiroides.
– [LUPUS ERITEMATOSO]: Se han descrito casos de exacerbación de los síntomas del lupus eritematoso sistémico, por lo se recomienda evaluar cuidadosamente su utilización en estos pacientes.
– [HIPERALDOSTERONISMO] primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no suelen responder bien a fármacos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los IECA o los ARAII, por lo que no se recomienda su utilización.
– Reacciones de fotosensibilidad. La hidroclorotiazida se ha asociado en ocasiones con la aparición de fenómenos de fotosensibilidad, con una incidencia de hasta el 20% de los pacientes que recibieron baños de rayos UVA. Se recomienda evitar la exposición solar directa o los baños de rayos UVA mientras se utiliza la hidroclorotiazida, protegiendo la piel con ropa adecuada o filtros solares.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Advierta a su médico si está embarazada o pudiera estarlo, el uso de este medicamento está contraindicado con el embarazo.
– En algunos casos este medicamento puede producir hipotensión severa y mareos, no conduzca o maneje maquinaria peligrosa si no tiene la certeza de que este medicamento no le afecta de forma adversa, especialmente al inicio del tratamiento o tras un reajuste de la dosis.
– Advierta a su médico si tiene insuficiencia renal grave, enfermedad hepática o cardíaca.
– Si tiene tos persistente y nota dificultad para respirar o tragar acuda inmediatamente al médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– En pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas de importancia o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, ramipril puede bloquear la formación de angiotensina II como consecuencia de la liberación compensatoria de renina. Si se produce hipotensión y se considera que se debe a este mecanismo, se puede corregir mediante la expansión del volumen plasmático.

Interacciones

Ramipril.
– AINE. Los AINE podrían incrementar el riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal reversible asociada a los IECA. De igual manera, los AINE podrían reducir los efectos antihipertensivos de los IECA, al reducir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras y favorecer la retención de sodio y agua.
– Alcohol. El alcohol podría potenciar la disminución de la presión arterial.
– Anestésicos generales. Los anestésicos podrían potenciar la hipotensión inducida por enalapril. Se recomienda extremar las precauciones.
– Antidepresivos tricíclicos. Los IECA podrían potenciar los efectos hipotensores de ciertos antidepresivos tricíclicos.
– Antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales). Se han descrito algunos casos clínicos muy raros e imprevisibles de pacientes en los que se produjo una hipoglucemia clínicamente relevante al combinar un antidiabético junto con un IECA, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Hasta ahora sólo existen registros con captopril, enalapril, lisinopril o perindopril, pero no se puede descartar para otros IECA. Se recomienda por tanto evaluar la glucemia durante el primer tras iniciar un tratamiento con un IECA. Si se observase hipoglucemia, puede ser necesario un reajuste posológico.
– Antihipertensivos. A pesar de que los IECA se han asociado con éxito a otros antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión, se puede potenciar el riesgo de hipotensión, especialmente con la primera dosis.
– Azatioprina. Se han registrado algunos casos clínicos de pacientes trasplantados de riñón en los que se produjo una reducción del hematocrito y anemia (hemoglobina de 9,5 mg/dl) al recibir conjuntamente enalapril y azatioprina. El efecto quizás se podría deber a la supresión de la eritropoyetina por parte de los IECA. Se recomienda vigilar al paciente.
– Capsaicina. Existe un caso clínico en el que se apreció un aumento de la incidencia de tos seca al administrar conjuntamente un IECA sin especificar, junto con capsaicina tópica. Estos datos confirman el hecho de que los IECA incrementan la tos inducida por capsaicina inhalada en animales de experimentación.
– Diuréticos. Aunque la combinación de diuréticos tiazídicos o del asa junto con IECA mejora el control de la presión arterial y se ha utilizado muy frecuentemente con éxito, existe un mayor riesgo de padecer hipotensión de primera dosis o insuficiencia renal, especialmente en pacientes de riesgo (Véase Precauciones). Por regla general se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos al menos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con un IECA, introduciéndolos de nuevo pasados unos días. Si no fuera posible suspender el diurético, es aconsejable reducir su dosis o iniciar el tratamiento con una dosis menor de IECA, administrándolas preferiblemente al acostarse. Se debe vigilar estrechamente al paciente durante las primeras dosis, e instaurar un tratamiento de soporte en caso de aparecer hipotensión grave. De igual manera es aconsejable controlar periódicamente la función renal.
– Fármacos hipercalemiantes, como diuréticos ahorradores de potasio, heparina, suplementos de potasio, eplerenona o sucedáneos de sal con potasio. Se han descrito casos de hiperpotasemia al combinar un IECA junto con un suplemento de potasio o con un fármaco que incremente sus niveles, como los diuréticos ahorradores de potasio. Se desconoce la incidencia de la reacción adversa, pero en caso de aparecer podría ser grave y potencialmente mortal, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo, como insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación de diuréticos ahorradores de potasio, como la amilorida o el triamtereno, y otros fármacos hipercalemiantes con IECA. Sin embargo, en caso de ser necesaria la asociación, como en el caso de combinar espironolactona o eplerenona con IECA en insuficiencia cardíaca, es aconsejable monitorizar los niveles de potasio periódicamente.
– Fenotiazinas. Se ha descrito un caso de un paciente tratado con captopril y clorpromazina que desarrolló un cuadro de hipotensión severa y ortostática. No se han realizado estudios con enalapril, pero se recomienda precaución.
– Litio. Se han descrito casos de toxicidad por litio, especialmente en pacientes tratados con IECA y diuréticos tiazídicos. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, monitorizar los niveles de litio.
– Rifampicina. En un paciente controlado con enalapril se comenzó un tratamiento con rifampicina produciéndose un incremento de la presión arterial. Se desconoce el mecanismo de acción y si esta interacción podría aparecer con otros IECA. Se recomienda controlar la presión arterial periódicamente.
– Simpaticomiméticos. Podrían antagonizar la actividad antihipertensiva del enalapril.
Hidroclorotiazida.
– Alopurinol: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con aparición de reacciones alérgicas.
– Amantidina: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de la amantidina, por disminución de su secreción tubular.
– Antidiabéticos (glibenclamida, insulina, tolbutamida): hay estudios con otras tiazidas en los que se ha registrado posible inhibición del efecto hipoglucemiante por reducción de la liberación pancreática de insulina, debido al efecto hipokalemiante.
– Betabloqueantes (propranolol): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de su toxicidad al adicionarse sus efectos hiperglucemiantes.
– Carbamazepina: hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad de ambos, con presencia de hiponatremia.
– Digitálicos (digoxina): hay estudios con otras tiazidas en las que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad del digitálico debido a la eliminación de potasio causada por el diurético, con riesgo de aparición de arritmias.
– Indometacina: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto diurético debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
– Inhibidores de la angiotensina convertasa (captoprilo, enalaprilo): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de toxicidad con presencia de hipokalemia.
– Orlistat: Hay algun estudio en el que se ha registrado la posibilidad de interacción entre ambos fármacos con posible aparición de crisis hipertensivas. Se recomienda guardar precaución si se asocian, realizando controles de la presión arterial.
– Propantelina, bromuro: hay algún estudio en el que se ha registrado posible incremento en la absorción del diurético.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): hay estudios en los que se ha registrado posible inhibición del efecto diurético debido a una reducción de su absorción oral.
– Sales de calcio: posible aparición de hipercalcemia, por adición de sus efectos sobre los niveles de calcio. Existen evidencias clínicas con carbonato de calcio.
– Trimetroprim: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad por excesiva eliminación de sodio motivada por ambos principios activos..

Embarazo

– Ramipril/Hidroclorotiazida está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. La exposición prolongada durante el segundo y tercer trimestre puede inducir toxicidad en fetos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osifiación del cráneo) y neonatos (fallo renal neonatal, hipotensión, hiperpotasemia).
– No se recomienda el uso de ramipril/hidroclorotiazida durante el primer trimestre del embarazo. Si se planea o se confirma el embarazo, debe iniciarse un tratamiento alternativo tan pronto como sea posible. No se han realizado estudios controlados con inhibidores de la ECA durante el embarazo en humanos, pero un número limitado de casos de exposición en el primer trimestre no han mostrado malformaciones.

Lactancia

– No está recomendado el uso de ramipril/hidroclorotiazida durante la lactancia. Tanto ramipril como hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. Las tiazidas durante la lactancia se han asociado a la disminución o incluso supresión de la producción de leche. Pueden producirse hipersensibilidad a los medicamentos derivados de sulfonamida, hipopotasemia e ictericia nuclear. Dado el potencial de reacciones adversas graves en lactantes inducidas por ambos medicamentos, debe decidirse entre interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Niños

– No se ha comprobado la seguridad y eficacia de ramipril/hidroclorotiazida en niños ni adolescentes (<18 años de edad) y por lo tanto no se recomienda su uso.

Ancianos

En pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal con Clcr entre 30 y 60 ml/min, las dosis individuales de cada uno de los componentes ramipril e hidroclorotiazida deben valorarse con especial precaución antes de cambiar al tratamiento con ramipril/hidroclorotiazida.

Efectos sobre la conducción

Ramipril/Hidroclorotiazida tiene una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria. Las diferentes reacciones individuales pueden afectar a la capacidad de conducir o manejar maquinaria o trabajar sin apoyo firme. Esto se aplica especialmente al inicio del tratamiento, después del aumento de la dosis o con la ingesta concomitante de alcohol. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas

Se han observado las siguientes reacciones adversas asociadas al tratamiento con inhibidores de la ECA, ramipril o hidroclorotiazida: Se ha producido [HIPOTENSION] grave después del inicio del tratamiento o el incremento de la dosis. Esto se produce especialmente en ciertos grupos de riesgo. Pueden producirse síntomas como [MAREO], debilidad, [VISION BORROSA], [SINCOPE]. Se han notificado casos individuales de [TAQUICARDIA], [PALPITACIONES], ARRITMIAS, [ANGINA DE PECHO], infarto de miocardio, [HIPOTENSION] grave, ataques isquemicos transitorio y hemorragias cerebrales.
Las reacciones adversas se clasificaron según los órganos o sistemas y con la siguiente frecuencia: frecuentes (10-1%), poco frecuentes (1-0.1%), raras (0.1-0.01%) y muy raras (<0.01%).
– Sangre y del sistema linfático: Disminución de hemoglobina, disminución del hematocrito, [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA] (raras). [AGRANULOCITOSIS], [PANCITOPENIA], eosinofilia, anemia hemolítica en pacientes con [DEFICIENCIA DE GLUCOSA -6- FOSFATO DESHIDROGENASA] (muy raras).
– Metabolismo y de la nutrición: [HIPOPOTASEMIA], [HIPERURICEMIA] con incremento de urea y creatinina en sangre, [HIPERGLUCEMIA], [GOTA] (frecuentes). [HIPERPOTASEMIA], [HIPONATREMIA], [HIPOMAGNESEMIA], hipercloremia, [HIPERCALCEMIA], perturbaciones del equilibrio hídrico y electrolítico (especialmente en pacientes con patología renal previa), hipercloremia, [ALCALOSIS METABOLICA] (raras).
-Aumento de los triglicéridos en suero, [HIPERCOLESTEROLEMIA], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], deterioro de la diabetes (muy raras).
– Trastornos psiquiátricos: Apatía, [NERVIOSISMO] (poco frecuentes). [DEPRESION], [TRASTORNOS DEL SUEÑO], [CONFUSION] (raras).
– Sistema nervioso: [MAREO], [ASTENIA], [CEFALEA], debilidad, [SOMNOLENCIA], [ASTENIA], [TRASTORNOS DEL OLFATO], parestesias, trastornos del equilibrio (raras).
-Oculares: [CONJUNTIVITIS], [BLEFARITIS] (raras). Miopía transitoria, visión borrosa (muy raras).
– Oído y del laberinto: [TINNITUS] (rara)
– Cardiacos: Síncope (rara). Infarto de miocardio, [PALPITACIONES], [ARRITMIA CARDIACA], [TAQUICARDIA], [ANGINA DE PECHO] (muy raras).
– Vasculares: [HIPOTENSION] (frecuente). [EDEMA] (no angioneurótico) de los tobillos (poco frecuente).
– [TROMBOEMBOLISMO] (rara). [ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO], [HEMORRAGIA CEREBRAL], empeoramiento [ENFERMEDAD DE RAYNAUD], [VASCULITIS], [TROMBOSIS], [EMBOLIA] (muy raras).
– Respiratorios, torácicos y mediastínicos: [TOS], [18;1] (Frecuentes). [DISNEA], [SINUSITIS], [RINITIS], [FARINGITIS], glotitis, [ESPASMO BRONQUIAL], [NEUMONIA INTERSTICIAL] alérgica (Raras). [ANGIOEDEMA] con obstrucción de las vías respiratorias de consecuencias fatales, [EDEMA PULMONAR] debido a la hipersensibilidad a la Hidroclorotiazida (muy raras).
– Gastrointestinales: [NAUSEAS] , [DOLOR ABDOMINAL], [VOMITOS], [INDIGESTION] (frecuentes).
Calambres epigástricos, [POLIDIPSIA], [ESTREÑIMIENTO], [DIARREA], pérdida del apetito (poco frecuentes). [SEQUEDAD DE BOCA], [VOMITOS], trastornos gustativos, inflamación de las mucosas de la lengua y de la boca, sialadenitis, glotitis (Raras). Íleo, [PANCREATITIS] (muy raras)
– Hepatobiliares: Aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilurribina (raras). [ICTERICIA] colestática, [HEPATITIS], [COLESTASIS] (en caso de colelitiasis preexistentes), [NECROSIS] hepática (muy raras).
– Piel y del tejido subcutáneo: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (similar a una reacción alérgica) (frecuentes). [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [PRURITO],[SOFOCOS], [EXCESO DE SUDORACION], (Raras). [ERITEMA MULTIFORME], [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], reacciones cutáneas psoriformes y similares a penfigmoide, [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], [ALOPECIA], empeoramiento de [PSORIASIS], [ONICOLISIS] (muy raras)
– Musculoesqueléticos: [CALAMBRES MUSCULARES], [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [MIASTENIA], [ARTRITIS](raras).
– Renales y urinarios: [PROTEINURIA] (Poco frecuentes). Empeoramiento de la función renal, [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO] (BUN) y creatinina en suero, [DESHIDRATACION] (Raras). Insuficiencia renal (aguda), [SINDROME NEFROTICO], [NEFRITIS INTERSTICIAL], [OLIGURIA] (Muy raras).
– Aparato reproductor y de la mama: [REDUCCION DE LA LIBIDO] (poco frecuente). – [IMPOTENCIA SEXUAL] (raras).
– Generales: Se ha notificado un complejo de síntomas que puede incluir uno o más de los que se mencionan: [FIEBRE], [VASCULITIS], [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR], [ARTRITIS], [ANTICUERPOS ANTINUCLEARES, PRESENCIA], [INCREMENTO EN LA VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR], [EOSINOFILIA] y [LEUCOCITOSIS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD] u otras manifestaciones dermatológicas.

Sobredosis

Síntomas
En función de la gravedad de la sobredosis, pueden producirse los siguientes síntomas: retraso de la diuresis, trastornos electrolíticos, hipotensión grave, trastornos de la conciencia (incluyendo coma), convulsiones, paresia, arritmias cardiacas, bradicardia, shock circulatorio, insuficiencia renal e íleo paralítico.
Tratamiento
En caso de sobredosis o intoxicación, el tratamiento depende de la forma y momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas. Además de las medidas generales (prevención de la absorción mediante lavado gástrico y administración de carbón activado, aceleración del paso con sulfato de sodio), se deben monitorizar los signos vitales y aplicar medidas de apoyo, requiriéndose en ocasiones cuidados intensivos. El componente ramipril raramente puede eliminarse mediante diálisis.
En caso de hipotensión, la primera medida debe ser la reposición de fluidos con suero salino. Si la respuesta es inadecuada, se pueden administrar catecolaminas por vía intravenosa. También puede considerarse el tratamiento con angiotensina II.
En caso de bradicardia refractaria, se debe instaurar un tratamiento con marcapasos.
Es esencial el control constante del equilibrio hídrico, electrolítico y ácido/básico, el nivel sanguíneo de glucosa y la excreción de orina. En casos de hipopotasemia es necesaria la reposición de potasio.
En caso de un angioedema potencialmente mortal que afecte a la lengua, glotis y/o laringe, se recomienda el siguiente tratamiento de emergencia:
– Administración inmediata por vía subcutánea de 0,3 a 0,5 mg de adrenalina o administración lenta por vía intravenosa de adrenalina, con monitorización del
ECG y de la presión arterial.
– Administran de glucocorticoides por vía intravenosa o intramuscular.
– Se recomienda además administrar antihistamínicos.
– Además de usar adrenalina, se puede considerar la administración de un inactivador C1 si existe una deficiencia conocida de inactivador C1

Dopajes

La hidroclorotiazida presente en este medicamento puede producir un resultado positivo en los test antidopaje.

Periodo de validez

3 años

Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25ºC. Conservar en el envase original para mantener protegido de la humedad.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

5-07-07