Acción y mecanismo

– [ANTIULCERA PEPTICA], [ANTISECRETOR GASTRICO], [ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-2)], [PROTECTOR DE LA MUCOSA GASTRICA]. La ranitidina citrato bismuto es una mezcla de ranitidina y citrato de bismuto. Combina un efecto antisecretor gástrico por parte de la histamina, por la inhibición de los receptores histamínicos H2, junto con unos efectos protectores de la mucosa al estimular la síntesis de prostaglandinas y bicarbonato. El bismuto también actúa como antibiótico frente a Helicobacter pylori, aunque se desconoce su mecanismo de acción.
La ranitidina citrato bismuto inhibe la secreción gástrica basal, la estimulada por cafeína, histamina, gastrina, agonistas colinérgicos, alimentos, insulina y la secreción nocturna. No afecta al vaciado gástrico, pero sí puede afectar a la presión del esfínter esofágico inferior.

Farmacocinética

Vía oral:
Tras la administración oral del complejo ranitidina citrato bismuto, se produce la disociación en el estómago, dando lugar a ranitidina y a citrato de bismuto.
– Absorción: La ranitidina se absorbe rápidamente tras su administración oral, con una biodisponibilidad del 50%. Sufre un importante efecto de primer paso hepático. La Cmax de 370-550 ng/ml, se alcanzan a las 2-3 horas. La duración de los efectos es de unas 12 horas por vía oral.
Por otra parte, la absorción oral del bismuto es muy escasa, con una biodisponibilidad menor al 1%. Su acción es máxima a los 15-60 minutos y dura unas 4 horas.
Alimentos: La administración simultánea de ranitidina citrato bismuto con alimentos no afecta a la absorción de la ranitidina citrato bismuto.
– Distribución: La ranitidina presenta un grado de unión a proteínas plasmáticas del 10-19%. Atraviesa barrera hematoencefálica, placenta y se excreta en la leche (25-100% de concentraciones plasmáticas). Su volumen de distribución es de 1,2-1,9 L/kg.
El bismuto circula en sangre unido a proteínas, y se acumula en el riñón fundamentalmente.
– Metabolismo: El 70% de la ranitidina se metaboliza en el hígado, dando lugar fundamentalmente a la ranitidina-N-óxido.
– Eliminación: La ranitidina se elimina fundamentalmente por metabolización hepática (70%). Una pequeña cantidad (25% oral) se elimina por heces tras una excreción biliar. En orina aparece un 16-36% de la dosis inalterada. Presenta una semivida de eliminación de 1,7-3,2 horas, con un aclaramiento renal entre 489-512 ml/minuto.
El bismuto se elimina fundamentalmente por heces. La mínima cantidad absorbida se elimina a su vez por orina (97%), con una semivida de 45.2 días y un aclaramiento renal de 50 ml/minuto.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal. Como la ranitidina y el bismuto se eliminan por vía renal, la semivida de eliminación puede verse aumentada en caso de insuficiencia renal. Puede ser necesario realizar un reajuste posológico, debido a la acumulación del bismuto.
La ranitidina se elimina por diálisis. La cantidad eliminada depende de múltiples factores, aunque tras una diálisis de 6 horas se ha comprobado que se recupera en el líquido dializador un 10% de una dosis de 120 mg.
– Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la biodisponibilidad de bismuto puede verse aumentada hasta el 70%, debido a la inhibición del primer paso hepático. Además, la ranitidina presenta una eliminación importante por vía hepática. Existe tendencia a producirse una acumulación en el organismo, por lo que en caso de insuficiencia hepática, y más si ésta se acompaña con insuficiencia renal, podría ser necesario un reajuste posológico.
– Niños. No se ha evaluado la farmacocinética de la ranitidina citrato bismuto en niños.
– Ancianos. En ancianos, la seguridad y eficacia parece ser similar a la de adultos, por lo que no suele ser necesario un reajuste posológico. Sin embargo, se debe de tener en cuenta que en este grupo de edad es más frecuente que se produzca insuficiencia renal o hepática.

Indicaciones

– [INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI]: Tratamiento de la [ULCERA GASTRICA] y [ULCERA DUODENAL] asociadas a Helicobacter pylori y prevención de la recidiva de [ULCERA PEPTICA] cuando se administra conjuntamente con antibiótico(s) apropiado(s).

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: La dosis recomendada normalmente es de 400 mg/12 horas, junto con una de las siguientes combinaciones de antibióticos, administrados por un período de 7 días (terapia triple):
* 250-500 mg/12 horas de claritromicina y 400-500 mg/12 horas de metronidazol.
* 500 mg/12 horas de claritromicina y 1 g/12 horas de amoxicilina.
* 250 mg/12 horas de claritromicina y 500 mg/12 horas de tinidazol.
* 500 mg/8 horas de metronidazol y 500 mg/6 horas de tetraciclina.
* 500 mg/12 horas de tinidazol y 1 g/12 horas de amoxicilina.
También se puede seguir un régimen de 14 días, en el que se administrarán una de las dos combinaciones siguientes (terapia doble):
* 400 mg/12 horas de ranitidina citrato bismuto con 500 mg/12 horas de claritromicina.
* 400 mg/12 horas de ranitidina citrato bismuto, junto con 500 mg/6 horas de amoxicilina.
Todos los regímenes de tratamiento tienen una eficacia similar, y la selección de uno u otro se debe basar en la tolerancia del paciente al tratamiento.
La cicatrización de la úlcera se puede favorecer continuando la administración de 400mg/12 horas de ranitidina citrato bismuto hasta completar 4 semanas de tratamiento. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ranitidina citrato bismuto para el tratamiento a largo plazo de la úlcera péptica inducida por H. pylori, por lo que no se recomienda su utilización durante períodos superiores a 4 ciclos de 4 semanas al año.
– Niños, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ranitidina citrato bismuto en niños.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr mayor a 60 ml/minuto), puede ser necesario realizar un reajuste posológico. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CLcr menor a 60 ml/minuto), no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ranitidina citrato bismuto.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática severa puede ser necesario un reajuste posológico.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La ranitidina citrato bismuto se debe administrar en dos dosis, una por la mañana otra por la noche. La ranitidina citrato bismuto puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la ranitidina citrato bismuto, a cualquier antihistamínico H2 o a cualquier otro de los componentes de este medicamento. Se han descrito casos de hipersensibilidad cruzada entre los distintos fármacos antihistamínicos H2, por lo que no deben utilizarse en pacientes que hayan descrito hipersensibilidad a cualquiera de ellos.
– [PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE] e historial de PIA. Se han descrito casos puntuales de crisis de porfiria en pacientes tratados con ranitidina, por lo que se aconseja evitar su utilización en estos pacientes.
– Insuficiencia renal moderada o grave (CLcr menor a 60 ml/minuto). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ranitidina citrato bismuto, por lo que debido al riesgo de intoxicación por acumulación del bismuto en sangre, se recomienda no utilizar este medicamento en estos pacientes.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]. Debido a que en caso de insuficiencia renal leve (CLcr mayor de 60 ml/minuto), se puede producir una acumulación de la ranitidina y el bismuto, puede ser necesario un reajuste posológico. No se aconseja la administración de sales con bismuto a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CLcr menor a 60 ml/minuto), debido al riesgo de intoxicación por bismuto.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]. La ranitidina presenta también una eliminación importante por el hígado, por lo que en caso de una insuficiencia hepática, puede verse disminuido el aclaramiento y aumentada su biodisponibilidad. Además puede producir daño hepático, con aumento transitorio y reversible de las transaminasas, por lo que se recomienda monitorizarlas.
– [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE ESOFAGO]. La ranitidina citrato bismuto podría disminuir el dolor gástrico, enmascarando los síntomas del carcinoma gástrico o esofágico. Si el paciente experimenta antes o durante el tratamiento síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, deberá excluirse la presencia de enfermedad maligna del esófago o estómago, mediante gastroscopia y biopsia de las lesiones.
– Erradicación de Helicobacter pylori. La ranitidina citrato bismuto no está indicada para el tratamiento a largo plazo de la úlcera péptica inducida por H. pylori, debido al riesgo de intoxicación por bismuto.
– Presencia de heces negras. La presencia de heces negras se debe a la tinción de las mismas por el bismuto y no a una hemorragia digestiva alta.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– La presencia de heces negras es normal durante el tratamiento con bismuto, y no significa la presencia de una hemorragia digestiva.
– El tratamiento debe seguirse por el período de tiempo que haya dispuesto el médico, aunque los síntomas remitan.
– Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con porfiria intermitente aguda.
– Se debe consultar al médico si al cabo de varios días de tratamiento, los síntomas continúan o empeoran, notificando especialmente síntomas como sensación de saciedad, debilidad o pérdida de peso injustificada.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente experimenta síntomas como dispepsia, disfagia, sensación de saciedad, síntomas de hemorragia gástrica, como melena, hematemesis o anemia, o pérdida de peso injustificada, se deberá descartar la existencia de carcinoma esofágico o gástrico antes de administrar este medicamento.
– Antes de iniciar un tratamiento con ranitidina citrato bismuto, se deberá comprobar el perfil de resistencias de la bacteria.
– Se aconseja monitorizar los niveles de transaminasas hepáticas.

Interacciones

La ranitidina citrato bismuto es un inhibidor muy débil de enzimas microsomales hepáticas, por lo que no se espera por tanto que se puedan producir interacciones medicamentosas. El mecanismo de la interacción es distinto que el de la cimetidina. La ranitidina citrato bismuto forma ligandos complejos con el citocromo P450.
– Ácido acetilsalicílico. La ranitidina citrato bismuto aumenta el pH gástrico, por lo que podría favorecer la absorción del ácido acetilsalicílico, pudiendo aparecer intoxicaciones. Cuando un paciente reciba dosis altas de ácido acetilsalicílico, se recomienda disminuir la posología.
– Ácido alendrónico. En estudios farmacocinéticos se han descrito aumentos del doble en la biodisponibilidad de alendrónico tras su administración conjunta con ranitidina citrato bismuto, por un mecanismo de acción desconocido. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta interacción, se recomienda administrar el alendrónico al menos 30 minutos antes de ingerir la ranitidina citrato bismuto.
– Alcohol etílico. Se ha comprobado que la ranitidina citrato bismuto puede aumentar las concentraciones plasmáticas de etanol. El efecto podría ser debido a una reducción del primer paso del alcohol o a una reducción del flujo sanguíneo hepático. Se recomienda no consumir bebidas alcohólicas en estos pacientes.
– Antiácidos. Se ha sugerido que el aumento del pH por parte de los antiácidos podría aumentar el grado de ionización de la ranitidina citrato bismuto, dando lugar a una menor absorción y a unos menores efectos. Se recomienda evitar la administración conjunta de antiácidos con ranitidina citrato bismuto, distanciándoles al menos una hora.
– Antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol). Los inhibidores de la secreción ácida podrían disminuir la absorción de antifúngicos, que necesitan un pH ácido para absorberse. Aunque se desconoce cómo afecta la ranitidina citrato bismuto a la terapia antifúngica, se recomienda evitar el tratamiento conjunto con ambos fármacos o ingerir zumos cítricos (u otras bebidas de tipo ácido) en el momento de la administración del antifúngico azólico.
– Furosemida. Se han descrito aumentos del 28% en el AUC y del 37% en la Cmax de la furosemida cuando se administra junto con ranitidina citrato bismuto. Podría producirse una acumulación de la furosemida, aunque no suele ser necesario un especial control clínico.
– Glipizida. Se han observado datos que sugieren una interacción farmacocinética y farmacodinámica. Podría potenciarse la actividad hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. El mecanismo de acción es desconocido, aunque se postula que podría ser debido a un aumento de la absorción de glipizida por el aumento de pH o a un efecto hipoglucemiante intrínseco de ranitidina citrato bismuto. Se desconoce si esta interacción aparece en otros antidiabéticos. Se recomienda determinar frecuentemente la glucemia.
– Metoprolol. En un estudio se ha comprobado que la ranitidina citrato bismuto puede aumentar el AUC del metoprolol hasta un 80%, y sus concentraciones plasmáticas un 50%, con un aumento de la semivida de eliminación desde 4.4 a 6.5 horas. Existe riesgo de acumulación e intoxicación, aunque todavía no se han registrado efectos clínicos. Se aconseja controlar al paciente ante cualquier efecto adverso como bradicardia o hipotensión.
– Procainamida. Se ha comprobado que la ranitidina citrato bismuto puede aumentar el AUC y disminuir el aclaramiento renal de la procainamida hasta un 21% y 35% respectivamente. Aunque no se han dado casos de intoxicación, debido a que la procainamida presenta un estrecho margen terapéutico, se recomienda un control clínico del paciente, y si se considerase necesario, una disminución de la dosis de procainamida.
– Tabaco. Se han descrito reducciones de la actividad de los antiulcerosos, disminuyendo la curación de las úlceras en aquellos pacientes que eran fumadores. Los efectos podrían ser debidos a una inducción del metabolismo hepático de la ranitidina citrato bismuto por parte del tabaco. Por consiguiente, se recomienda no fumar durante el tratamiento. En ocasiones, podría ser necesario un ajuste de la posología del antihistamínico H2.
– Triamtereno. En estudios clínicos, se ha comprobado que la ranitidina citrato bismuto podría disminuir la absorción del triamtereno un 50% y su AUC un 24%. El mecanismo de acción es desconocido aunque podría ser debido a una interacción de la absorción del triamtereno y a una inhibición de su metabolismo. Los efectos no parecen ser importantes, pero en pacientes determinados, podrían producirse reacciones adversas del triamtereno.
– Triazolam. En estudios de interacciones, se ha comprobado que la ranitidina citrato bismuto aumenta el área bajo la curva del triazolam un 10-28%. Sin embargo, se desconocen los posibles efectos clínicos de esta interacción.
– Vitamina B12 (cianocobalamina, cobamamida, hidroxicobalamina, mecobalamina). Se ha comprobado en algunos estudios con antiulcerosos, que el aumento del pH podría retrasar la absorción de vitamina D. Aunque no parece tener una gran significancia, se recomienda que cuando sea necesaria la administración de suplementos vitamínicos con cobalamina, la administración de éstas sea parenteral.

Análisis clínicos

– Creatinina. Aumento en sangre.
– Fosfatasa alcalina. Aumento en sangre.
– Bilirrubina total. Aumento en sangre.
– Proteínas. Falso positivo en orina usando Multistix®. Se recomienda realizar la prueba con ácido sulfasalicílico.
– Transaminasas (GOT, GPT, GGT). Aumento en sangre.

Embarazo

Categoría B de la FDA. Tanto la ranitidina como el bismuto atraviesa la placenta. En estudios en animales, utilizando dosis hasta 160 veces superiores a las humanas, no se ha detectado ningún efecto adverso para la madre o para el feto. No se han realizado ensayos adecuados y bien controlados en seres humanos por lo que no se recomienda su utilización a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos.

Lactancia

La ranitidina y el bismuto son excretados por la leche, aunque se desconocen los posibles efectos sobre el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la ranitidina citrato bismuto en niños, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta que en ancianos es más frecuente la insuficiencia renal y hepática.

Reacciones adversas

Normalmente, la ranitidina citrato bismuto suele ser bien tolerada. Sus reacciones adversas son leves y aparecen en muy raras ocasiones.
– Gastrointestinales: Es muy frecuente la presencia de heces negras, aunque se debe a la propia coloración de las heces por el bismuto y no a una hemorragia gástrica. También se puede teñir de negro la lengua. Es común (>1%) la aparición de [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [NAUSEAS] o [VOMITOS]. Es muy rara (<0.1%) es la aparición de [PANCREATITIS].
– Hepáticas: Es infrecuente (0.1-1.0%) la presencia de [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS], de forma transitoria y reversible. Mucho más rara (<0.1%) es la aparición de [HEPATITIS], hepatocelular o hepatocanalicular, acompañada o no con [ICTERICIA]. Estas hepatitis revierten si se suspende el tratamiento. En ocasiones puntuales se han descrito casos de [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– Cardiovasculares: Son muy raras (<0.1%) la aparición de [BRADICARDIA SINUSAL], [PARADA CARDIACA] o [BLOQUEO CARDIACO], que suelen estar más asociadas a la administración intravenosa en bolus, sobre todo cuando se hace rápidamente y en pacientes con factores predisponentes de alteración del ritmo cardíaco. También se han descrito casos puntuales de [VASCULITIS].
– Neurológicas/psicológicas: Es frecuente que aparezca [CEFALEA] (3%). Más rara (0.1-1.0%) es la presencia de [MAREO], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO] o [VERTIGO]. Muy rara (<0.1%) es la presencia de [DEPRESION], [CONFUSION] transitoria o [ALUCINACIONES], y suelen estar asociados sobre todo a pacientes gravemente enfermos o de edad avanzada.
– Osteomusculares: En raras ocasiones (<0.1%) se puede generar [MIALGIA] o [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Hematológicas: Durante el primer mes del tratamiento se han descrito casos raros (<0.1%) y reversibles de [LEUCOPENIA] y [TROMBOPENIA]. Mucho más rara es la aparición de [AGRANULOCITOSIS], [PANCITOPENIA] y [ANEMIA APLASICA], acompañada o no por [APLASIA MEDULAR]. Estas discrasias sanguíneas son más normales en pacientes con enfermedades graves o en aquellos tratados con otros medicamentos que también produzcan neutropenia. También se han descrito casos puntuales de [PORFIRIA].
– Endocrinas: Aunque no se han detectado efectos androgénicos para la ranitidina citrato bismuto se han descrito casos puntuales de [GINECOMASTIA] e [IMPOTENCIA SEXUAL] reversible. Sin embargo, no se sabe a ciencia cierta si estos efectos son debidos a la ranitidina citrato bismuto, por lo que se recomienda suspender su administración para establecer la causa subyacente.
– Oftalmológicas: Se han descrito raros casos de [VISION BORROSA] reversible, debida probablemente a cambios en la acomodación.
– Analíticas: Muy raro (<0.1%) es el [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [HIPERBILIRRUBINEMIA].
– Alérgicas/dermatológicas: Es rara (0.1-1.0%) la presencia de [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [ALOPECIA]. Se han dado también casos puntuales (<0.1%) de [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], que cursa con [URTICARIA], [ANGIOEDEMA], [FIEBRE], [ESPASMO BRONQUIAL], [HIPOTENSION], [NEFRITIS INTERSTICIAL] e incluso [ANAFILAXIA].

Sobredosis

Síntomas: Existe una experiencia muy limitada acerca de sobredosis con ranitidina citrato bismuto. Tras la ingesta de 18 g de ranitidina, se produjeron reacciones adversas leves y transitorias, con hipotensión y trastornos del movimiento. Sin embargo, el bismuto puede dar lugar a fenómenos de neurotoxicidad, con confusión, temblor, mioclonías y trastornos de la marcha. También puede dar lugar a nefrotoxicidad muy grave, al acumularse fundamentalmente en riñón. Más rara es la aparición de hepatotoxicidad y daño en piel y mucosas.
Tratamiento: El tratamiento será sintomático y de soporte. También se podrá recurrir a inducir el vómito y/o realizar un lavado gástrico, antes de que pasen 2 horas de la ingesta, y a la hemodiálisis.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 46th Edition, 2005.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 50th Edition, 2005.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Ficha técnica, ranitidina citrato bismuto (Pylorid, Glaxo Wellcome, 2003).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre de 2003.