Acción y mecanismo

[ANTICUERPO MONOCLONAL INHIBIDOR TNF-ALFA] Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa.
Se han encontrado concentraciones elevadas de TNF-alfa en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide que se correlacionan con una actividad de la enfermedad elevada. En artritis reumatoide, el tratamiento con intliximab redujo la infiltración de células intlamatorias en las áreas inflamadas de la articulación así como la expresión de las moléculas que median la adhesión celular, quimioatración y degradación tisular. Después del tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución de los niveles de interleuquina 6 (IL-6) serica y proteina C reactiva (PCR) en comparación con el valor basal. Además los linfocitos de sangre periférica no mostraron una disminución importante con número o en las respuestas proliferativas a la estimulación mitogénica in vitro cn comparación con las células de los pacientes no tratados.
La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNF detectable. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la proteína C reactiva (PCR), marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricos totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas después del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propia obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar TNF e interferon-gamma. Estudios histológicos adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de inflamación en estos lugares.

Farmacocinética

Vía iv:
– Distribución: Las perfusiones iv únicas de 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la Cmax y AUC. A las dosis únicas de 3, 5 o 10 mg/kg, los valores medios para Cmax fueron 77, 118 y 277 mcg/ml respectivamente. La administración repetida de infliximab dió como resultado una ligera acumulación de infliximab en suero después de la segunda dosis. No se observó acumulación posterior clínicamente relevante. El volumen de distribución en estado de equilibrio no fue dependiente de la dosis administrada lo que indica que infliximab se distribuye predominantemente dentro del compartimento vascular. No se observó dependencia del tiempo de la farmacocinética.
– Eliminación: Las vias de eliminación de infliximab no se han caracterizado. No se detectó infliximab inalterado en la orina. A dosis únicas de 3, 5 o 10 mg/kg, la mediana de la semivida terminal osciló entre 8 y 9.5 días. En la mayoría de los pacinetes infliximab se puede detectar en el suero durante 8 semanas después de la dosis única de 5 mg/kg para la enfermedad de Crohn y de 3 mg/kg cada 8 semanas para la artritis reumatoide como dosis de mantenimiento.En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, infliximab se detectó en el suero durante 12 semanas (intervalo 4-28 semanas) tras la administración del régimen.
– Grupos especiales: No se han observado diferencias importantes relacionadas con la edad o el peso en el aclaramiento o volumen de distribución en pacientes con artritis reumatoide. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes ancianos ni en pacientes con enfermedad hepática o renal.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE CROHN]:
Adultos:
* Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor o que sean intolerantes o que presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias.
* Tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).
Niños:
* Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años de edad, que no han respondido a la terapia convencional incluidos un corticosteroide, un inmunomodulador y terapia nutricional primaria; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones a dichas terapias. Solamente se ha estudiado en combinación con terapia inmunosupresora convencional.
– [ARTRITIS REUMATOIDE]: reducción de los síntomas y signos en pacientes con artritis reumatoide activa cuando la respuesta a los fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido insuficiente.
La eficacia y seguridad sólo ha sido demostrada en combinación con metotrexato.
– [ESPONDILITIS ANQUILOSANTE]: Tratamiento de la espondilitis anquilosante, en pacientes que presentan síntomas axiales graves, incremento de los marcadores serológicos de la actividad inflamatoria y que han respondido de forma inadecuada a la terapia convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).
– [ARTRITIS PSORIASICA]: en combinación con metotrexato, está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes que no han respondido adecuadamente a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
– [PSORIASIS]: Tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metrotexato o PUVA.
– [COLITIS ULCEROSA]: Tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-MP o AZA, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias.

Posología

Adultos, perfusión iv:
* Artritis reumatoide: 3 mg/kg durante 2 h, seguido de infusión de 3 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas. Debe administrarse junto con metotrexato.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las 12 semanas de tratamiento. Se deberá reconsiderar cuidadosamente el continuar la terapia en pacientes que no presenten beneficio terapéutico dentro de este periodo de tiempo.
* Enfermedad de Crohn: Enfermedad de Crohn activa, grave: 5 mg/kg durante 2 h. Los datos disponibles no fustifican una prolongación del tratamiento en pacientes no respondedores a las 2 semanas de la perfusión inicial. En los pacientes respondedores se podrán adoptar dos tipos de estrategias alternativas son:
los pacientes que presenten respuesta, las estrategias alternativas
– Mantenimiento: Perfusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la dosis inicial, seguidas de perfusiones cada 8 semanas o bien,
– Readministración: Perfusión de 5 mg/kg si vuelven a aparecer los signos y síntomas de la enfermedad
Enfermedad de Crohn activa, fistulizante: perfusión inicial de 5 mg/kg durante 2 horas seguida de dosis
adicionales en perfusión de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión. Si un
paciente no presenta respuesta después de estas 3 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento
adicional con infliximab.
En pacientes que presenten respuesta, las estrategias para continuar el tratamiento son:
– Perfusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o bien,
– Readministración si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer seguida de
perfusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas.
En la enfermedad de Crohn, la experiencia sobre la readministración si los signos y síntomas de la
enfermedad vuelven a aparecer es limitada y se carece de datos comparativos sobre el beneficio /
riesgo de estrategias alternativas de tratamiento continuado.
* Espondilitis anquilosante: 5 mg/kg perfusión durante 2 h seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas sefuientes a la primera y posteriormente cada 6 a 8 semanas. Si no hay respuesta a las 6 semanas (es decir, tras 2 dosis) no se continuará con inflaximib.
* Artritis psoriásica: 5 mg/kg perfusión durante 2 horas seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión y posteriormente cada 8 semanas. Se ha demostrado la eficacia y seguridad en combinación con metotrexato.
* Psoriasis en placa: 5 mg/kg perfusión intravenosa durante 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 8 semanas. Si un paciente no responde después de 14 semanas (esto es, después de 4 dosis), no se deberá continuar el tratamiento con infliximab.
* Colitis ulcerosa: 5 mg/kg infusión iv durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis de 5 mg/kg en infusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera, y posteriormente cada 8 semanas.
La respuesta clínica se alcanza dentro de las 14 semanas de tratamiento (con tres dosis). Se deberá reconsiderar cuidadosamente la continuación de la terapia en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico dentro de este periodo de tiempo.
– Readministración para la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide: Si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer, se puede readministrar dentro de las 16 semanas después de la última perfusión. En ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad tardía han sido poco frecuentes y se han producido tras intervalos libres de toma del medicamentomenores de 1 año). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la readministración después de un intervalo libre de fármaco de más de 16 semanas.
– Readministración en espondilitis anquilosante: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 6 a 8 semanas.
– Readministración en artritis psoriásica: La seguridad y eficacia de la readministración que no sea cada 8 semanas no se ha establecido.
– Readministración en psoriasis: La experiencia limitada en la readministración con una dosis única de infliximab en psoriasis después de un intervalo de 20 semanas, sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a la perfusión, de leves a moderadas, cuando se compara con el régimen de inducción inicial.
Niños, perfusión iv:
* Enfermedad de Crohn (6 a 17 años): 5 mg/kg durante 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 8 semanas. Algunos pacientes pueden requerir un intervalo de dosificación más corto para mantener el beneficio clínico, mientras que para otros pacientes un intervalo de dosificación más largo puede ser suficiente. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en pacientes pediátricos que no hayan respondido dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.
– Normas para la correcta administración: este medicamento se administrará por perfusión iv durante un periodo no inferior de 2 horas (a no más de 2 ml/min). Se administrará bajo la supervisión y control de médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino o espondilitis anquilosantes. El paciente ser mantendrá en observación al menos 1-2 horas después de la perfusión. Deberá estar disponible un equipo de emergencia que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Para las instrucciones de uso ver el epígrafe correspondiente.

Contraindicaciones

– [SEPSIS], [TUBERCULOSIS], [ABSCESO] e infecciones oportunistas. Si se sospecha tuberculosis activa, debe suspenderse el tratamiento con infliximab hasta que el diagnóstico se haya descartado, o la infección haya sido tratada con las pautas actualmente recomendadas.
– Insuficiencia cardiaca moderada o grave: (grado III/IV según la clasificación NYHA). En caso de insuficiencia cardiaca leve, se recomienda precaución en su uso.
– Hipersensibilidad a infliximab, a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: se ha asociado con reacciones agudas a la perfusión que incluyen shock anafiláctico y reaciones de hipersensibilidad tardía. Pueden aparecer reacciones agudas a la perfusión o reacciones anafilácticas durante (en segundos) o pocas horas después de la perfusión, siendo mas probables entre la primera y segunda perfusión. Si se producen reacciones agudas, interrumpir la perfusión inmediatamente. Debe estar disponible un equipo de emergencia, que incluya adrenalina, antihistaminicos, corticosteroides y ventilación artificial. Los pacientes pueden ser tratados previamente con por ejemplo, un antihistaminico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos leves y pasajeros.
Los anticuerpos frente a infliximab se pueden desarrollar y se han asociado con un aumento en la frecuencia de las reacciones a la perfusión. Una baja proporción de reacciones a la perfusión fueron reacciones alérgicas graves. También se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos frente a infliximab y una reducción de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos frente a infliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones a la perfusión. El efecto de la terapia inmunomoduladora concomitante fue más profundo en pacientes tratados episódicamente que en pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que interrumpen los inmunosupresores antes de o durante el tratamiento con Remicade tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Los anticuerpos frente a infliximab no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y no deben administrarse perfusiones posteriores.
En ensayos clínicos, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad tardía. Los datos disponibles
sugieren un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre
de toma del medicamento. Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuanto a signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.
– [INFECCION]: antes, durante y tras el tratamiento deberá vigilarse estrechamente a los pacientes en relación a la aparición de infecciones incluida la tuberculosis. Dado que la eliminación de infliximab puede llevar hasta 6 meses, se continuará el control en este periodo. Si un paciente desarrolla una infección grave o sepsis no se le debe administrar tratamiento posterior con infliximab.
El TNF-alfa es un mediador de la inflamación que modula la respuesta inmune celular y parece ser esencial para la eliminación de infecciones intracelulares. En algunos pacientes tratados con infliximab están comprometidas las defensas del paciente frente a la infección. Asimismo, la supresión de TNF-alfa también puede ocultar síntomas de infección como fiebre.
Se han comunicado infecciones oportunistas y otras infecciones incluida sepsis en pacientes tratados con infliximab; algunas de las cuales han sido mortales. También se han comunicado casos de tuberculosis activa incluyendo casos de tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar en pacientes tratados con infliximab, teniendo algunos de estos casos un desenlace mortal..
Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de infección tuberculosa activa e inactiva (‘latente’). Esta evaluación deberá incluir una detallada historia clinica con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto con la enfermedad y terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deberán realizar en todos los pacientes pruebas de detección adecuadas (prueba cutánea de la tuberculina y radiografia de tórax). Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de estas pruebas. Existe riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos. Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con infliximab. Si se diagnostica tuberculosis inactiva (“latente”), se debe iniciar una terapia preventiva frente a la tuberculosis antes de iniciar el tratamiento. En estos casos, se deberá considerar cuidadosamente el beneficio/riesgo de la terapia con infliximab.
Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas supurativas agudas no deben iniciar la terapia hasta que se haya eliminado la fuente de la posible infección, concretamente el absceso
Se deben dar instrucciones a todos los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas indicativos de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febricula) durante o después del tratamiento con infliximab.
– [REACCION AUTOINMUNE]: la deficiencia relativa de TNF-alfa que causa este tipo de terapia puede dar como resultado el comienzo de un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un sindrome lupoide después del tratamiento con este fármaco y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, no se debe dar un tratamiento posterior con infliximab.
– [NEURITIS OPTICA], [CONVULSIONES], [ESCLEROSIS MULTIPLE]: Infliximab y otros agentes que inhiben el TNF-alfa han sido asociados en raros casos con neuritis óptica, crisis convulsiva y nueva aparición o exacerbación de los síntomas clinicos y/o evidencia radiográfica de enfermedades desmielinizantes, incluida la esclerosis múltiple. En pacientes con enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición, se deberán considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con infliximab antes del inicio de la terapia.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (grado I/II según la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser controlados estrechamente y no se deberá continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen sintomas nuevos o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
– [NEOPLASIA], [LINFOMA]: Con los conocimientos actuales, no puede ser excluído un riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un agente bloqueante del TNF. Se ha observado que estos linfomas son más habituales en pacientes que han sido tratados de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante y artritis psoriática, especialmente en aquellos que tienen estas enfermedades activadas.
En un ensayo clínico preliminar en el cual se evaluaba el uso de infliximab en pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a severa, se comunicaron más neoplasias en los
pacientes tratados con infliximab en comparación con los pacientes control. Todos los pacientes tenían un historial de tabaquismo importante.
– [CIRUGIA]: la experiencia sobre la seguridad de los procedimientos quirúrgicos en pacientes tratados con infliximab es limitada. Si se planea un procedimiento quirúrgico se deberá tener en cucnta la la semivida de infliximab. El paciente que requiera cirugia durante el tratamiento debe ser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones adecuadas. La experiencia sobre la seguridad del tratamiento con infliximab en pacientes que se han sometido a una artroplastia es limitada.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal. Se recomienda precaución.
– [HEPATITIS], [ICTERICIA]: se han observado casos muy raros de ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunos con caracteristicas de hepatitis autoinmune. Se han producido casos aislados de fallo hepático que resultaron en trasplante hepático o muerte. Los pacientes con signos o sintomas de disfuncion hepática deberán ser evaluados en cuanto a signos de dano hepatico. Si se desarrolla ictericia y/o elevaciones de ALT >o= a 5 veces el limite superior de la normalidad, se debera interrumpir el tratamiento, y se deberá realizar una minuciosa investigación de la alteración.
– No se recomienda el tratamiento de pacientes con estenosis intestinales debidas a la enfermedad de
Crohn ya que no se ha establecido la relación riesgo/beneficio en esta población de pacientes.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no deberá ser utilizado en caso de embarazo o lactancia.
– Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave ni por pacientes con tuberculosis activa (se le realizará la prueba de tuberculosis al inicio del tratamiento).
– Se recomienda leer atentamente el prospecto y mostrar siempre la tarjeta de alerta especial (ver documento multimedia asociado) que se le entregará con este medicamento al personal sanitario que le esté tratando.
– Consulte a su médico en caso de presentar cualquier síntoma de infección como fiebre, malestar, heridas o molestias dentales.
– Consulte a su médico en caso de presentar cualquier síntoma de tuberculosis como tos persistente, pérdida de peso, cansancio o fiebre.
– Se han descrito casos de lesiones hepáticas graves, algunas de ellas mortales. Visite a su médico si presenta ictericia (piel y ojos amarillentos), orina de color oscuro, dolor en la región abdominal derecha, fiebre o disnea brusca.
– Visite a su médico si presenta alguno de estos síntomas típicos alteraciones de la sangre, como fiebre, hematomas, sangrado o palidez. También se han descrito alteraciones del sistema nervioso. Visite a su médico si presenta desorientación, debilidad, hormigueo o problemas visuales.
– Algunos pacientes presentan reacciones alérgicas graves en las 2 h siguientes de recibir el medicamento. Si usted experimenta reacciones cutáneas, urticaria, fatiga, respiración asmática, dificultades respiratorias y/o baja presión arterial, hágaselo saber a su médico.
– Algunos pacientes experimentan reacciones alérgicas graves hasta 12 dias después de la administración. Si usted sufre sensibilidad anormal o dolor muscular, erupción cutánea, fiebre, dolor en las articulaciones, hinchazón de cara y manos, dificultades para tragar, picores y dolor de garganta y/o cabeza, consulte con su médico.
– Si se va a someter a una cirugía o intervención dental, informe a su médico o dentista que está en tratamiento con este medicamento..
– Este medicamento se deberá conservar en el frigorífico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No se recomienda la readministración después de un periodo de más de 16 semanas sin tratamiento.
– El tratamiento se tiene que administrar bajo la supervisión y control de médico especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad e inflamatorias del intestino o espondilitis anquilosante.
– A los pacientes tratados se les deberá entregar el prospecto y la tarjeta de alerta especial.
– Los pacientes estarán en observación al menos 1-2 h después de la perfusión debido a las reacciones agudas relacionadas con la perfusión. Deberá estar disponible un equipo de emergencia, que incluya adrenalína, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial.
– Con el fin de disminuir el riesgo de aparición de reacciones relacionadas con la perfusión, puede tratarse previamente a los pacientes por ejemplo con un antihistaminico, hidrocortisona y/o paracetamol.
– Durante el tratamiento con infliximab deberán optimizarse otras terapias concomitantes, por ejemplo, corticosteroides e inmunosupresores.
– Antes de iniciar el tratamiento con infliximab, se deberá descartar la existencia de tuberculosis activa o patología cardiaca.
– No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.
– La solución para perfusión iv se administrará durante un periodo no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min).

Interacciones

– Vacunas vivas. El infliximab puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con infliximab.

Embarazo

Categoría B de la FDA. En estudios de toxicidad de desarrollo embrionario llevados a cabo en ratón que utilizan un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNF-alfa del ratón, no hubo indicación de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. Se carece de experiencia sobre el uso de infliximab en mujeres embarazadas. Debido a su inhibición del TNF-alfa, la administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. El uso de este medicamento durante el embarazo sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab.

Lactancia

Se desconoce si infliximab es excretado en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos 6 meses después del tratamiento.

Niños

Ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia, no se recomienda su administración en niños <ó= 17 años, excepto en la enfermedad de Crohn. No se ha estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn menores de 6 años de edad.

Ancianos

Experiencia clínica limitada. No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

Reacciones adversas

En estudios clinicos con infliximab, las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) se observaron en el 61% de los pacientes tratados con infliximab y en el 39% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron las RAMs comunicadas con mayor frecuencia. Las reacciones relacionadas con la perfusión (disnea, urticaria y cefalea) fueron la causa más frecuente de interrupción del tratamiento.
– Trastornos del mecanismo de resistencia: Frecuentes (1-10%): [INFECCIONES VIRALES] (por ejemplo [GRIPE], [INFECCION POR VIRUS HERPES]), [FIEBRE]. Poco frecuentes (0,1-1%): [ABSCESO], [CELULITIS], [CANDIDIASIS], [SEPSIS], alteracioncs en la cicatrización, [INFECCIONES BACTERIANAS], [TUBERCULOSIS], [MICOSIS SISTEMICAS]. Raros (< 0,1%): lesión granulomatosa.
– Trastornos inmunológicos: Frecuentes (1-10%): reacciones similares a la [ENFERMEDAD DEL SUERO]. Poco frecuentes (0,1-1%): [REACCION AUTOINMUNE], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO], anormalidad del complemento.
– Trastornos hematológicos: Poco frecuentes (0,1-1%): [ANEMIA], [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], [LEUCOCITOSIS], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA].
– Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes (0,1-1%): [DEPRESION], [CONFUSION], [AGITACION], [AMNESIA], [APATIA], [NERVIOSISMO], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO].
– Trastornos del sistema nervioso central y periférico: Frecuentes (1-10%): [CEFALEA], [VERTIGO]/[MAREO]. Poco frecuentes (0,1-1%): exacerbación de enfermedad desmielinizante que podria indicar [ESCLEROSIS MULTIPLE]. Raros (< 0,1%): [MENINGITIS].
– Trastornos de la visión y oído: Poco frecuentes (0,1-1%): [CONJUNTIVITIS], [OFTALMITIS], [QUERATOCONJUNTIVITIS].
– Trastornos cardiovasculares: Frecuentes (1-10%): [RUBORIZACION]. Poco frecuentes (0,1-1%): [EQUIMOSIS]/[HEMATOMA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [SINCOPE], [PETEQUIAS], [TROMBOFLEBITIS], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], [ESPASMO] de la musculatura lisa vascular, [CIANOSIS], [ISQUEMIA CORONARIA] periferica, [ARRITMIA CARDIACA], empeoramiento de la [INSUFICIENCIA CARDIACA]. Raros (< 0,1%): [FALLO CARDIACO], [TAQUICARDIA]. casos aislados de [DERRAME PERICARDICO]. Rara vez, [VASCULITIS].
– Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes (1-10%): [INFECCIONES RESPIRATORIAS] del tracto respiratorio superior e inferior (por ejemplo [BRONQUITIS], [NEUMONIA]), [DISNEA], [SINUSITIS]. Poco frecuentes (0,1-1%): [EPISTAXIS], [ESPASMO BRONQUIAL], [PLEURESIA], reacción alérgica del tracto respiratorio, [EDEMA PULMONAR]. Raros (< 0,1%): [DERRAME PLEURAL].
– Trastornos del sistema gastro-intestinal: Frecuentes (1-10%): [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA]. Poco frecuentes (0,1-1%): [ESTREÑIMIENTO], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [QUEILITIS], [DIVERTICULITIS]. Raros (< 0,1%): [PERFORACION INTESTINAL], [ESTENOSIS TRACTO DIGESTIVO], [HEMORRAGIA DIGESTIVA].
– Trastornos del sistema hepático y biliar: Frecuentes (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Poco frecuentes (0,1-1%): [INSUFICIENCIA HEPATICA], [COLECISTITIS]. Raros (< 0,1%): [HEPATITIS].
– Trastornos en piel y faneras: Frecuentes (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA], [EXCESO DE SUDORACION], [SEQUEDAD DE PIEL]. Poco frecuentes (0,1-1%): [DERMATOMICOSIS]/ [ONICOMICOSIS], [DERMATITIS SEBORREICA], [ORZUELO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] bullosa, [FORUNCULO], edema periorbital, [HIPERQUERATOSIS], [VERRUGAS], [ROSACEA], [HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [ALOPECIA]. Casos aislados de [VASCULITIS CUTANEA].
– Trastornos del sistema músculo- esquelético: Poco frecuentes (0,1-1%): [MIALGIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR].
– Trastornos del sistema urinario: Poco frecuentes (0,1-1%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [PIELONEFRITIS AGUDA].
– Trastornos reproductivos: Poco frecuentes (0,1-1%): [VAGINITIS].
– Trastornos del organismo en general: Frecuentes (1-10%): [ASTENIA], [DOLOR PRECORDIAL], reacciones relacionadas con la perfusión. Poco frecuentes (0,1-1%): [EDEMA], [SOFOCOS], [DOLOR], [ESCALOFRIOS], [ANAFILAXIA].
– Trastornos en administración/punto de inyección: Poco frecuentes (0,1-1%): [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
Las reacciones adversas recibidas en notificaciones de postcomercialización son:
– Trastornos neurológicos: Raras (< 0,1%): enfermedades desmielinizantes (tales como [ESCLEROSIS MULTIPLE] y [NEURITIS OPTICA], [SINDROME DE GUILLAIN-BARRE], [NEUROPATIA], [DISESTESIA], [HORMIGUEO], [CONVULSIONES]. Muy raras (< 0,01%, incluidos casos aislados): [MIELITIS TRANSVERSA AGUDA].
– Trastornos sanguíneos: Raras (< 0,1%): [PANCITOPENIA]. Muy raras (< 0,01%, incluidos casos aislados): [ANEMIA HEMOLITICA], [PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA], [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA].
– Trastornos del sistema hepático y biliar: Raras (< 0,1%): [HEPATITIS]. Muy raras (< 0,01%, incluidos casos aislados): [ICTERICIA HEPATOCELULAR].
– Trastornos del organismo en general: Frecuentes (1-10%): reacciones relacionadas con la perfusión. Poco frecuentes (0,1-1%): [ANAFILAXIA]. Raras (< 0,1%): [SINCOPE] anafiláctico.
– Trastornos del mecanismo de resistencia: Raras (< 0,1%): infecciones oportunistas (tales como [TUBERCULOSIS], [INFECCIONES MICOBACTERIANAS] atípicas, neumocistosis, [HISTOPLASMOSIS], [COCCIDIOIDOMICOSIS], [CRIPTOCOCOSIS], [ASPERGILOSIS], [LISTERIOSIS], [CANDIDIASIS]). Muy raras (< 0,01%, incluidos casos aislados): [SALMONELOSIS].
– Trastornos respiratorios: Raras (< 0,1%): [NEUMONITIS] intersticial/[FIBROSIS PULMONAR].
*Reacciones relacionadas con la perfusión: en los ensayos clínicos se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante una perfusión o en 1-2 h después. En los estudios clínicos, el 20% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 9 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión. Entre todas las perfusiones de infliximab, aproximadamente el 3% fueron acompañadas por sintomas no especificos tales como fiebre o escalofríos, < l % de prurito o urticaria, el 1% de reacciones cardiopulmonares (principalmente dolor torácico, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,1 % de síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. La interrupción del tratamiento se produjo en el 2 % de los pacientes, y todos los pacientes se recuperaron con o sin terapia médica. En los pacientes, la probabilidad de efectos relacionados con la perfusión fue mayor duraute la primera perfusión (7 %), y disminuyo en las perfusiones posteriores.
* En la experiencia poscomercialización, los casos de reacciones anafilacticas, incluido el edema laringeo/faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con la administración de infliximab.
* Hipersensibilidad tardía: en un estudio clínico con 41 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de 2-4 años libres de tratamiento,10 pacientes experimentaron reacciones adversas 3 a 12 días después de la perfusión. En 6 de estos pacientes los efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. No se ha observado este tipo de reacción adversa en el resto de ensayos clínicos. En estudios que continúan y en informes de poscomcrcialización, estos acontecimientos han sido raros y han ocurrido en intervalos de menos de 1 año.
*En un ensayo de 1 año de duración con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad de Crohn, la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue de12,4 %.
+Inmunogenicidad. Los pacientes que presentaron positividad para anticuerpos frente a infliximab tuvieron más probabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de presentar una reacción a la perfusión que aquellos que fueron negativos. El empleo concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reacciones relacionadas con la perfusión En estudios clínicos con dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1-20 mg/kg, los anticuerpos frente a infliximab se detectaron en 116 de 796 (15 %) pacientes con alguna terapia inmunosupresora y en 56 de 237 (24 %) pacientes sin terapia inmunosupresora. En pacientes con artritis reumatoide que recibieron las dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato, 6 de 77 (8 %) desarrollaron anticuerpos frente a infliximab. Debido a fallos metodológicos, un análisis negativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente a infliximab. En algunos pacientes que desarrollaron titulos altos de anticuerpo frente

Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos. Se carece de experiencia clínica de sobredosis.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad este medicamcnto no debe mezclarse con otros.

Periodo de validez

– 3 años.
– Se ha demostrado la estabilidad química y fisica en uso de la solución reconstituida durante 24 h a
temperatura ambiente (25°C). Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá usarse tan pronto como sea posible pero dentro de las 3 h de la reconstitución y dilución. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberán sobrepasar 24 h a 2-8°C

Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C -8°C. No congelar.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

1- Calcular la dosis necesitada y el número de viales del medicamento necesarios. Cada vial contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de solución reconstituida del medicamento necesaria.
2- En condiciones asépticas, reconstituir cada vial del medicamento con 10 ml de agua para inyectables, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 (0,8 mm) o menor. Retirar el tapón expulsor del vial y limpiar la parte superior con una torunda de algodón empapada en alcohol al 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el vial en el centro del tapón de goma y dirigir el agua para inyectables hacia la pared de vidrio del vial. No utilizar el vial si no hay vacío en su interior. Remover con suavidad la solución con un
movimiento rotatorio para disolver el liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro que durante la reconstitución se forrne espuma en la solución. Dejar reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Comprobar que la solución sea de incolora a amarillo claro y opalescente. En la solución pueden aparecer unas finas particulas translúcidas, ya que infliximab es una proteina. No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.
3- Diluir el volumen total de dosis de solución reconstítuida hasta 250 ml con solución de ClNa 0,9 %. Esto puede realizarse extrayendo del frasco de vidrio o de la bolsa de perftlsión de 250 ml un volumen de la solución de ClNa 0,9 % igual al volumen reconstituido. Añadir lentamente el volumen total de solución reconstituida al frasco o bolsa de perfusión de 250 ml y mezclar suavemente.
4- Administrar la solución para perfusión iv durante un periodo no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Usar sólo un equipo para perfusión con un filtro de entrada de baja afinidad a proteinas, no pirogénico y estéril (tamaño del poro 1,2 micrómetros o menor). Como no incluye conservantes, se recomienda comenzar la administración de la solución para perfusión iv lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstítllción y dilución. Cuando la reconstitución y dilución se realizan bajo condiciones asépticas, la solución para perfusión se puede utilizar dentro de las 24 h si se conserva entre 2ºC y 8ºC. No conservar las porciones no utilizadas de solución para perfusión iv para reutilización.
5- No se han realizado estudios de compatíbilidad fisica bioquimica para evaluar la administlación conjunta con otros agentes. No perfundir concomitantemente con otros agentes en la misma linea iv.
6- Antes de su administración, inspeccionar visualmente los medicamentos parenterales en cuanto a partículas o alteración del color. No utilizar si se observan partículas opacas visibles, alteración del color o partículas extlañas.
7- Desechar las porciones no utilizadas de la solución.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, nombre del principio activo (especialidad, laboratorio, año).
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Junio de 2006.