Acción y mecanismo

– [ANTICOAGULANTE PARENTERAL], derivado recombinante de la hirudina, inhibidor directo de la trombina (tanto de la forma libre como de la unida al coágulo). Es un polipéptido monocatenario formado por 65 aminoácidos y 3 puentes disulfuro, obtenido por técnicas de ADN recombinante derivado de células de levadura. A diferencia de la heparina, no precisa de cofactores como la antitrombina III para ejercer su efecto. A dosis terapéuticas carece de efectos sobre otros enzimas involucrados en la hemostasia, como los factores IXa, Xa kalicreína, plasmina, tPA o la proteína C activada. Tampoco ejerce efecto sobre las proteasas de serina (tripsina o quimotripsina) ni sobre la activación del complemento. La desirudina prolonga el tiempo de coagulación plasmática. Tras la inyección subcutánea de 15 mg, dos veces al día se observa una prolongación máxima media del TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activada) de aproximadamente 1.4 veces el valor basal. No posee acciones profibrinolíticas.

Farmacocinética

– Absorción: Vía subcutánea: se absorbe completamente tras la administración subcutánea, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 1-3 h. Los valores de Cmax y AUC son proporcionales a la dosis.
– Distribución: Se distribuye en el espacio extracelular, presentando un volumen aparente de distribución (Vd) de 0.25 l/kg.
– Metabolismo: Se metaboliza principalmente en el riñón, probablemente catalizada por carboxipeptidasas.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la orina, el 40-50% en forma inalterada. La porción de metabolitos con 1 ó 2 aminoácidos menos en el C terminal recuperado en orina es muy reducida (<7%). La eliminación hepática de la desirudina o del complejo trombina-desirudina parece poco significativa. El aclaramiento total es de 1.95-2.2 ml/min/kg (sc o iv) y es independiente de la dosis. La semivida de eliminación es de 2-3 h (iv), 6-7 h (sc). El aclaramiento total y renal está reducido ligeramente en ancianos aunque parece no tener repercusión clínica.

Indicaciones

– [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA] (prevención) en pacientes sometidos a cirugía electiva de prótesis de cadera y rodilla.

Posología

– Adultos y ancianos, subcutánea: 15 mg 2 veces al día. La primera inyección 5-15 minutos antes de la intervención (si se utiliza anestesia regional, después de la administración de ésta). Tras la intervención, 15 mg 2 veces al día durante 9 días, o bien hasta que el paciente pueda deambular totalmente, hasta un máximo de 12 días. No se dispone de experiencia con tratamientos superiores a 12 días.
– Niños: no se dispone de experiencia clínica.
– Insuficiencia renal: ClCr entre 31-60 ml/min: monitorizar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). ClCr<30 ml/min: uso contraindicado.
– Insuficiencia hepática: Monitorizar el TTPa en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Insuficiencia hepática grave: uso contraindicado.
– Normas para la correcta administración: vía subcutánea, preferentemente en la región abdominal. El lugar de aplicación deberá alternarse entre al menos cuatro localizaciones distintas.
– Reconstituir el vial con el contenido de la ampolla que contiene manitol.
– Conservación antes de reconstitución: proteger de la luz y conservar a menos de 25ºC.
– Estabilidad de la solución reconstituida: 24 h a 2.8ºC.
No utilizar viales reconstituidos que contengan partículas visibles.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad conocida a las hirudinas naturales o recombinantes.
– [HEMORRAGIA] activa y/o alteraciones de la coagulación irreversibles.
– Insuficiencias renal y/o hepática graves.
– Hipertensión severa no controlada y [ENDOCARDITIS INFECCIOSA].

Precauciones

– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], [ANAFILAXIA]: puede causar reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia y shock. Se han notificado reacciones anafilácticas fatales en pacientes re-expuestos a hirudinas en el curso de un segundo tratamiento o tratamiento subsiguiente. Por tanto deben considerarse opciones alternativas antes de decidir re-exponer a desirudina. Aquellos pacientes con exposición previa a hirudina o análogos de hirudina pueden tener un riesgo aumentado, dado que estas reacciones son inmuno-mediadas. El tratamiento únicamente debe iniciarse cuando se tenga acceso al tratamiento de reacciones anafilactoides.
– La desirudina deberá administrarse con precaución en los casos de alto riesgo de hemorragia, tales
como [CIRUGIA] mayor, biopsia o punción de un vaso no comprimible durante el último mes; historia de
[HEMORRAGIA CEREBRAL], [HEMORRAGIA INTRACRANEAL] o [HEMORRAGIA RETINIANA] incluyendo retinopatía diabética (hemorrágica); accidente cerebrovascular isquémico durante los 6 últimos meses, trastorno hemostático conocido (congénito o adquirido, p.ej. [HEMOFILIA], enfermedad hepática) o historial de [HEMORRAGIA DIGESTIVA] o pulmonar en los 3 últimos meses.
– [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: en pacientes con riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas, disfunción hepática leve a moderada y/o alteración renal leve a moderada, el TTPa deberá monitorizarse y el valor máximo de TTPa no debería exceder dos veces el valor control. Si fuese
necesario, el tratamiento con desirudina debería interrumpirse hasta que el TTPa volviera a valores inferiores a dos veces el valor control, pudiéndose entonces reiniciar el tratamiento con desirudina a dosis bajas.
– Tratamiento concomitante con anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
– Pacientes que cambien de anticoagulantes orales a desirudina o de ésta a anticoagulantes orales (ver interacciones).
– [ANESTESIA EPIDURAL], [ANESTESIA ESPINAL]: En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, los pacientes anticoagulados con inhibidores selectivos de la trombina tales como desirudina se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones traumáticas o repetidas. Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o peridural, debe extremarse la vigilancia del paciente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y trastornos funcionales del intestino o vejiga.

Advertencias/consejos

– Monitorizar el TTPa 4 horas después de la primera dosis, después diariamente, si se considera necesario. La monitorización del TTPa es especialmente útil en pacientes con elevado riesgo de complicaciones hemorrágicas, insuficiencia hepática y/o renal moderada, así como en caso de tratamiento combinado con anticoagulantes orales. El TTPa máximo no debe exceder 85 segundos o dos veces al límite superior del rango de TTPa normal. Si fuese necesario, el tratamiento con desirudina debería interrumpirse hasta que el TTPa disminuyera hasta alcanzar valores dentro del rango terapéutico, pudiendo entonces reiniciar el tratamiento con desirudina a dosis bajas.
– El efecto anticoagulante de la desirudina puede ser poco reversible, no obstante, los niveles de TTPa pueden reducirse por administración iv de desmopresina.
– La desirudina no debe administrarse por vía intramuscular debido al riesgo de hematoma local.

Interacciones

– Fármacos antitrombóticos (anticoagulantes orales, heparinas, antiagregantes plaquetarios). La administración conjunta de desirudina con uno de estos fármacos podría dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia. Se recomienda evitar la asociación, y si esto no fuera posible, es aconsejable monitorizar los parámetros bioquímicos y clínicos del paciente.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación han evidenciado espina bífida en conejos y hernia umbilical en ratas cuando se les adminitrarón dosis similares a las terapéuticas humanas. No hay estudios clínicos adecuado en humanos. Uso contraindicado. Descartar un embarazo en todas las mujeres en edad fértil que vayan a ser tratadas con desirudina.

Lactancia

Se desconoce si desirudina se excreta con la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este fármaco, sustituyéndolo por uno más seguro.

Niños

No se dispone de experiencia clínica en este grupo de edad.

Ancianos

No se han descrito probemas específicos en pacientes geriátrico, no obstante, los efectos adversos han sido más frecuentes en mayores de 75 años. Las dosis utilizadas son similares a las del adulto, aunque se debe tener en cuenta que este medicamento es mayoritariamente eliminado por los riñones y que los ancianos pueden tener cierto grado de insuficiencia renal.

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones: (0.1-1%): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [CISTITIS].
– Sanguíneas: (>10%): [HEMATOMA].
(1-10%): [ANEMIA], complicaciones hemorrágicas serias (3%). (0.1-1%): [RETRASO EN LA CICATRIZACION], hemorragia mayor, alguna de las cuales resultó fatal.
– Inmunológicas: (1-10): En los ensayos clínicos, las [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] han sido comunicadas en la misma proporción (1,6%) tanto en los pacientes tratados con desirudina (N=2.367) como en los tratados con heparina no fraccionada (N=1.134), independientemente de su causalidad.
Raras: [ANAFILAXIA]. Se han detectado anticuerpos anti-hirudina tras la re-exposición a la desirudina en ensayos clínicos
– Metabolismo: (0.1-1%: [HIPOPOTASEMIA].
– Nervioso: (0.1-1%): [MAREO], [INSOMNIO], [CONFUSION].
– Vasculares: (1-10%): [HIPOTENSION], [TROMBOFLEBITIS] profunda. (0.1-1%): [EPISTAXIS], [HIPERTENSION ARTERIAL].
– Respiratorios: (0.1-1%): [DISNEA].
– Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS]. (0.1-1%): [HEMATEMESIS], [VOMITOS], [ESTREÑIMIENTO].
– Piel: (0.1-1%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [URTICARIA].
– Renales y urinarios: (0.1-1%): [HEMATURIA], [RETENCION URINARIA].
– Generales: (1-10%): [FIEBRE], exudación de la herida, quiste en el lugar de inyección, [EDEMA] en piernas, dolor. (0.1-1%): [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES], dolor, [DOLOR ABDOMINAL], [DOLOR PRECORDIAL].
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Otros efectos adversos independientes de la relación con el fármaco de ensayo notificados durante los
ensayos clínicos fueron episodios de hemorragia, oliguria, hiperpirexia y luxación de articulaciones.
– Durante la postcomercialización se han notificado raros casos de hemorragias graves, algunos de los
cuales tuvieron desenlace fatal, y reacciones anafilácticas/anafilactoidesque provocaron shock.

Sobredosis

– Síntomas: episodios hemorrágicos.
– Tratamiento: no hay antídoto específico. El efecto anticoagulante de desirudina es difícil de revertir. Interrumpir la administración. Si fuese necesario se pueden transfundir expansores del plasma y/o sangre.

Periodo de validez

– Tras la reconstitución, se recomienda su uso inmediato, a menos que se prepare asépticamente. Sin
– La estabilidad en uso se ha demostrado durante 24 horas entre 2°C y 8 °C (en nevera).

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Tras la reconstitución conservar entre 2-8ºC, (en nevera).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Octubre de 2006.