Acción y mecanismo

La ribavirina es antiviral con acción virostática, de estructura nucleosídica, que actúa inhibiendo la replicación viral. Ha demostrado actividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Ejerce una marcada actividad frente a virus sincitiales respiratorios. Se desconoce el mecanismo por el que la ribavirina en combinación con el interferón alfa-2b ejerce sus efectos frente al VHC. En diversos ensayos clínicos, se investigaron formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la ribavirina en monoterapia no ejercía efectos en cuanto a una eliminación del virus de la hepatitis (ARN del VHC) o a una mejoría de la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Farmacocinética

– Absorción: La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única (mediana de Tmax = 1-2 horas). La biodisponibilidad es del 45-65 %, lo que aparentemente se debe, a la existencia de metabolismo de primer paso.
Efecto de los alimentos: Los parámetros de exposición de la ribavirina de AUC(0-192h) y Cmax aumentaron en un 42 % y 66%, respectivamente, cuando se tomó con un desayuno rico en grasas comparado con cuando se tomó en ayunas. Con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar ribavirina con alimentos.
– Distribución: el volumen de distribución es de unos 4500 litros. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.
Tras la administración de dosis orales únicas, se ha observado una elevada variabilidad en la farmacocinética inter e intraindividual de la ribavirina (variabilidad intraindividual de> 25% tanto en el AUC como en la Cmax), que puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su distribución dentro y fuera del compartimento vascular.
Tras la administración oral de 600 mg dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó en unas 4 semanas, obteniéndose una concentración plasmática media en estado estacionario de unos 2200 ng/ml. Tras interrumpir el tratamiento la semivida fue de aproximadamente 300 horas, reflejando probablemente una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.
– Metabolismo: La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y ácido triazol carboxílico se excretan también por vía renal.
– Eliminación: La semivida de eliminación de ribavirina oscila entre 140 a 160 horas

Indicaciones

– [HEPATITIS C]: tratamiento de la hepatitis C crónica y sólo debe ser utilizado como parte de un régimen de combinación con interferón alfa-2a o con peginterferón alfa-2a.
No se debe utilizar en monoterapia.
– Pacientes no tratados: está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica histológicamente demostrada, que no hayan sido tratados previamente, con elevación de las transaminasas, que sean positivos para el ARN del VHC sérico y que tengan fibrosis o una alta actividad inflamatoria, incluidos los pacientes con cirrosis compensada. Los pacientes que sólo presenten fibrosis portal (fibrosis mínima) deben tener un alto índice inflamatorio.
– Pacientes que recidivan: está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que hayan respondido previamente (negativizando el ARN del VHC al finalizar el tratamiento) a la monoterapia con interferón alfa pero que hayan recidivado después.

Posología

– Adultos, oral: La dosis recomendada en combinación con interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a solución para inyección depende del peso corporal del paciente:
Peso del paciente (kg):
<75 kg: 1000 mg (400 mg por la mañana, 600 mg por la noche).
Mayor o igual 75 kg: 1200 mg (600 mg por la mañana, 600 mg por la noche).
Duración del tratamiento: La duración del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con genotipos del VHC 1, independientemente de la carga viral, deben recibir 48 semanas de tratamiento. Los pacientes infectados con genotipos del VHC 2/3, independientemente de la carga viral, deben recibir 24 semanas de tratamiento. En general los pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datos de un estudio limitado (N=66) sugieren la misma posología que para el genotipo 1. Para decidir la duración del tratamiento se debe considerar la presencia de factores adicionales. También se debe considerar esta posología, para pacientes infectados con el genotipo 5 ó 6.
Ajuste de dosis ante reacciones adversas: Si se produjeran reacciones adversas graves o alteraciones de laboratorio durante el tratamiento se deben modificar las dosis de cada producto, si procede, hasta que cedan las reacciones adversas. Se han desarrollado normas para la modificación de la dosis en los ensayos clínicos. Si la intolerancia persiste tras el ajuste de la dosis, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con ribavirina o ambos.
Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento:
Hemoglobina en pacientes sin historia de cardiopatía: Reducir solamente la dosis de ribavirina a 600 mg/día (un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg por la noche) si:<10 g/dl. Suspender el tratamiento con ribavirina si <8.5 g/dl. Si la alteración revierte, puede reiniciarse a una dosis de 600 mg diarios, e incrementarse posteriormente a 800 mg diarios según el criterio del médico responsable. Sin embargo, no se recomienda volver a la dosis inicial.
Hemoglobina en pacientes con historia de cardiopatía estable: Reducir solamente la dosis de ribavirina a 600 mg/día (un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg por la noche) si disminución de la hemoglobina > ó =2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento (reducción permanente de la dosis). Suspender el tratamiento con ribavirina si hemoglobina <12 g/dl tras 4 semanas de reducción de la dosis. Si la alteración revierte, puede reiniciarse a una dosis de 600 mg diarios, e incrementarse posteriormente a 800 mg diarios según el criterio del médico responsable. Sin embargo, no se recomienda volver a la dosis inicial.
– Insuficiencia renal: En estos pacientes la pauta posológica recomendada de ribavirina (ajustada en función de un peso corporal de 75 kg) da lugar a un incremento de los niveles plasmáticos de la misma. Hay datos insuficientes sobre la seguridad y la eficacia de ribavirina en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, para apoyar recomendaciones sobre el ajuste de dosis. Por lo tanto, la ribavirina sólo se debe usar en estos pacientes si se considera esencial. El tratamiento se debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) con extrema precaución y vigilando estrechamente las concentraciones de hemoglobina, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas a lo largo del periodo de tratamiento.
– Insuficiencia hepática: no se han observado cambios en la farmacocinética de la ribavirina en caso de alteración de la función hepática. No se precisa ajuste de la dosis en estos pacientes. El uso de interferón alfa-2a y peginterferón alfa-2a está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada y otras formas de disfunción hepática grave.
– Ancianos: La farmacocinética de la ribavirina no parece verse afectada por la edad de forma relevante. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, antes de la administración debe evaluarse la función renal.
– Niños: La seguridad y la eficacia de ribavirina en combinación con interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a en estos pacientes no se ha evaluado. No se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años.
– Normas para la correcta administración: Los comprimidos se administran por vía oral, en dos tomas (mañana y noche) y coincidiendo con la ingesta de alimentos. Los comprimidos no se deben romper ni triturar. Dado que la ribavirina se considera un potencial teratógeno, se debe tener precaución cuando se manipulen comprimidos rotos.
NORMAS DE MODIFICACIÓN DE LA DOSIS:.
– Hemoglobina < 10 g/dl: reducir sólamente la dosis de ribavirina a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche).
– Suspender ribavirina e interferón si la hemoglobina es < de 8.5 g/dl.
– Hemoglobina en pacientes con historia de cardiopatía estable: disminución de la hemoglobina > 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento: reducción permanente de la dosis de ribavirina 600 mg/día e interferón a 1.5 mill UI/dosis. Si la hemoglobina es < 12 g/dl tras 4 semanas de reducción de la dosis: suspender ribavirina y el interferón.
– Leucocitos: < 1,5 x 10(9)/l, reducir solo la dosis de interferón a 1.5 mill UI/dosis. Si bajan a < 1 x 10(9)/l: suspender la ribavirina y el interferón.
– Neutrófilos: < 0,75 x 10(9)/l, reducir sólo la dosis de interferon a 1.5 mill UI/dosis. Si bajan a < 0.5 x 10(9)/l, suspender ribavirina e interferón.
– Plaquetas: < 50 x 10(9)/l: reducir sólamente la dosis de interferon a 1.5 mill UI/dosis. Si bajan a < 25 x (10)9/l: suspender ribavirina e interferón.
– Bilirrubina-Directa: suspender ribavirina e interferón si ésta es de 2,5 x LSN (límite superior de la normalidad).
– Bilirrubina-Indirecta: > 5 mg/dl, reducir sólo la dosis de ribavirina a 600 mg/día. Si es de > 4 mg/dl (durante > 4 semanas): suspender la ribavirina y el interferón.
– Creatinina: > 2,0 mg/dl: suspender ribavirina e interferón.
– ALT/AST: 2 x valor basal y 10 x LSN: suspender el ribavirina e interferón.
– Nota: Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg diarios recibirán una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche.
Dada la hemólisis conocida que se asocia al tratamiento con ribavirina, se facilitan unas normas particulares para los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular. En estos pacientes, se requiere una reducción permanente de la dosis de ribavirina y del interferón alfa-2b si la hemoglobina disminuye en > 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanece < 12 g/dl después de 4 semanas de tratamiento con una dosis reducida, el paciente deberá suspender ambos fármacos.
– Insuficiencia renal: Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deberán recibir ribavirina. Si la creatinina sérica aumenta a > 2 mg/dl, se deberá interrumpir el tratamiento con rivabirina e interferón alfa-2b..

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a la ribavirina o a alguno de los excipientes.
– [CARDIOPATIA]: historia de enfermedad cardíaca grave preexistente, incluida la cardiopatía inestable o no controlada, en los seis meses anteriores.
– [CIRROSIS HEPATICA]: disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada.
– [HEMOGLOBINOPATIA]: [TALASEMIA], [ANEMIA FALCIFORME].

Precauciones

– [CARDIOPATIA], [HEMOLISIS]: Se ha observado una disminución de los niveles de hemoglobina hasta <10 g/dl en el 10.9% de los pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2a. Aunque la ribavirina no ejerce efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada a ribavirina podría resultar en un deterioro de la función cardiaca o una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o en ambos efectos. Por tanto, ribavirina debe administrarse con
precaución en los pacientes con una enfermedad cardiaca preexistente.
Los pacientes con historia de [FALLO CARDIACO] congestivo, [POSTINFARTO DE MIOCARDIO] y/o [ARRITMIA CARDIACA] previas o actuales deben ser estrechamente vigilados. En aquellos pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la realización de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento.
– [HEMOGLOBINOPATIA]: [TALASEMIA], [ANEMIA FALCIFORME].
– Estados patológicos debilitantes severos.
– [DEPRESION]: Existencia o historia de un proceso psiquiátrico severo, en especial la depresión severa, la ideación suicida o el intento de suicidio.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]:En los pacientes que muestren evidencia de descompensación hepática durante la terapia, se debería suspender el tratamiento de Copegus en combinación con interferón alfa-2a o con peginterferón alfa-2a. Cuando el incremento en los niveles de ALT es progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompaña de un incremento de la bilirrubina directa, el tratamiento debería ser suspendido.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: hay reducción del aclaramiento renal en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con, preferiblemente estimando el aclaramiento de creatinina del paciente. En pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina <50 ml/minuto ya puede observarse un aumento apreciable en las concentraciones plasmáticas de ribavirina cuando se administra a las dosis recomendadas. No existen datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia de ribavirina en estos pacientes que permitan realizar recomendaciones sobre ajustes de dosis. El tratamiento con ribavirina se debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) en tales pacientes, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, sólo cuando se considere esencial. Se requiere precaución extrema.
– [SIDA]: Los pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con el VIH y que estén recibiendo Terapia Antirretroviral Altamente Activa (TARGA) pueden tener un riesgo elevado de presentar efectos adversos graves (acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis, descompensación hepática en pacientes VHC/VIH con cirrosis) (véase Interacción).
– Hepatitis autoinmune; o historia de enfermedad autoinmune.
– [HIPERTIROIDISMO], [HIPOTIROIDISMO] preexistente, salvo que pueda controlarse con tratamiento convencional. En los pacientes que desarrollen anomalías tiroideas durante el tratamiento con Ribavirina e interferón alfa-2b, deberá suspenderse dicho tratamiento si no puede controlarse la función tiroidea con medicación.
– [GOTA]: Puede dar lugar a un cuadro de hemólisis y con ello a un aumento del ácido úrico, por lo que deberá controlarse la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota, especialmente en pacientes predispuestos.
– [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración de Copegus e instaurarse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.
– Ribavirina en monoterapia no es eficaz, por lo que ribavirina no debe emplearse solo. La seguridad y la eficacia de esta combinación solamente se han demostrado utilizando ribavirina junto con solución inyectable de interferón alfa-2b.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tómelo en dos tomas (mañana y noche) con alimentos.
– Ribavirina es teratógena. Utilice medidas anticonceptivas efectivas y continuas.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debido al elevado grado de teratogenicidad de ribavirina, advierta al paciente sobre las posibles consecuencias si el embarazo ocurriera durante el tratamiento. En las mujeres en edad fértil se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo. Las parejas de sexo femenino de pacientes varones se deben someter a un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo.
– Se ha demostrado que la ribavirina es mutagénica. No se puede excluir un efecto carcinogénico potencial de la ribavirina.
– Se debe evaluar la función cardíaca antes de iniciar el tratamiento y vigilarla estrechamente durante el mismo; el tratamiento se debe interrumpir en el caso de que aparezca cualquier signo de deterioro.
– Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento.
– Las concentraciones de hemoglobina se deben vigilar de forma intensiva durante el tratamiento, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas (véase Posología).
– Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC, incluyendo depresión, se recomienda vigilancia clínica. Si tales síntomas aparecen, el médico responsable debe tener en cuenta la gravedad potencial de estos efectos secundarios. Si los síntomas persisten o empeoran, se debe interrumpir el tratamiento.
– Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes. Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con Copegus e interferón alfa son:
Hemoglobina: >ó = 12 g/dl (mujeres); >ó = 13 g/dl (hombres).
Plaquetas: >ó = 90.000/mm3.
Recuento de neutrófilos: >ó = 1.500/mm3.
Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica.
Puede dar lugar a un cuadro de hemólisis y con ello a un aumento del ácido úrico, por lo que deberá controlarse la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota, especialmente en pacientes predispuestos.

Interacciones

No se han realizado estudios de interacción con Ribavirina y otros medicamentos, con excepción de interferón alfa-2b y antiácidos.
– Antiácidos: Ligera disminución (14%) de la biodisponibilidad de ribavirina. Sin significación clínica.
– Análogos de los nucleósidos (zidovudina, estavudina): In vitro, la ribavirina demostró inhibir la fosforilación de la zidovudina y la estavudina. Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos, aunque ello pudiera resultar en un aumento de la viremia plasmática del VIH, por lo que se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. Si éstos aumentan, debe revisarse el empleo de Ribavirina concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa.
Cualquier potencial de interacciones puede persistir hasta durante 2 meses (5 semividas de la ribavirina) después de interrumpir el tratamiento con Ribavirina debido a su larga semivida.
No existe evidencia que señale que la ribavirina interaccione con los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido o con los inhibidores de la proteasa.

Embarazo

Categoría X de la FDA. Los estudios realizados animales de experimentación han demostrado un importante potencial teratogénico y/o embriocida de la ribavirina, manifestado incluso a dosis tan bajas como una vigésima parte de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar inferior, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la severidad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis de ribavirina. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.
Deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando Ribavirina. La ribavirina se acumula en el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. En los estudios realizados con animales, la ribavirina produjo alteraciones del esperma a dosis inferiores a la dosis clínica. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma ejercerá sus conocidos efectos teratogénicos en la fertilización del óvulo.
* Pacientes de sexo masculino: se debe aconsejar a los pacientes varones y a sus parejas femeninas en edad fértil que utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del mismo. Se debe realizar un test de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Los varones cuyas parejas estén embarazadas deben ser instruidos para usar preservativos con el fin de minimizar la liberación de ribavirina a su pareja.
* Pacientes de sexo femenino: La terapia con Ribavirina no deberá iniciarse hasta que se haya obtenido un informe negativo de un test de embarazo, practicado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Es especialmente importante que las mujeres en edad fértil y sus parejas utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente, durante el tratamiento y los 6 meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo de forma rutinaria mensualmente. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento, deberá advertirse a la paciente acerca del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto. Uso contraindicado.

Lactancia

Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

Niños

No se han evaluado la seguridad y la eficacia de ribavirina en pacientes menores de 18 años. Uso no recomendado.

Ancianos

No parece haber un efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, antes de la administración de Ribavirina debe evaluarse la función renal.

Reacciones adversas

Los efectos indeseables de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o en combinación con interferón alfa-2a, comunicados en >2% y <10% fueron:
– Alteraciones sanguíneas o del sistema linfático: [LINFADENOPATIA], [ANEMIA].
– Alteraciones endocrinológicas: [HIPOTIROIDISMO], [HIPERTIROIDISMO]..
– Alteraciones neuro-psiquiátricas: [AMNESIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [PARESTESIA], [HIPOESTESIA], [TEMBLOR]. [TRASTORNOS DE AFECTIVIDAD], [ALTERACIONES DEL HUMOR], [NERVIOSISMO], [AGRESIVIDAD], [REDUCCION DE LA LIBIDO], [IMPOTENCIA SEXUAL].
– Alteraciones oculares: [VISION BORROSA], [DEFICIT DE VITAMINA A], [BLEFARITIS], [DOLOR OCULAR].
– Alteraciones cardiacas: [PALPITACIONES].
– Alteraciones respiratorias: [INFECCIONES RESPIRATORIAS], [FARINGITIS], [RINITIS], [CONGESTION NASAL], [OPRESION TORACICA], [DISNEA], [EPISTAXIS].
– Alteraciones gastrointestinales: [VOMITOS], [DISPEPSIA], [GASTRITIS], [FLATULENCIA], [SEQUEDAD DE BOCA], [ULCERA BUCAL], [HEMORRAGIA GINGIVAL].
– Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [DERMATITIS], [PSORIASIS],[URTICARIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [EXCESO DE SUDORACION], especialmente nocturno.
– Musculoesqueléticas, del tejido conectivo y óseas: [DOLOR] óseo, de espalda, Cervical, [CALAMBRES MUSCULARES], [MIASTENIA].
– Alteraciones generales y en el sitio de administración: enfermedad pseudogripal, con [MALESTAR GENERAL], [LETARGO], [ESCALOFRIOS], [RUBORIZACION], [MIASTENIA], [HERPES SIMPLE].
Al igual que con otros tratamientos con interferón alfa, se han comunicado casos poco frecuentes o raros de los siguientes efectos adversos en pacientes que recibieron la combinación peginterferón alfa-2a/ribavirina o interferón alfa-2a/ribavirina durante los ensayos clínicos: infección del tracto respiratorio inferior, infección cutánea, otitis externa, endocarditis, intento de suicidio, abuso de sustancias, disfunción hepática, hígado graso, colangitis, neoplasia hepática maligna, úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, reacción pancreática reversible (esto es, incrementos en amilasa/lipasa con o sin dolor abdominal), arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, angina de pecho, vértigo, fenómenos autoinmunes, miositis, neuropatía periférica, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolismo pulmonar, úlcera corneal, coma y hemorragia cerebral.
En un ensayo clínico (NV15801), se ha notificado ideación o intento de suicidio en un 1% (5/451) de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en combinación con ribavirina.
Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos de Copegus + interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a, la mayoría de los casos de anomalías en los valores de laboratorio se manejaron con modificaciones de dosis (véase Posología)
– [HEMOLISIS]: la toxicidad característica del tratamiento con ribavirina. Se observó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10g/dl en un 10.9% de los pacientes tratados en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes tratados en combinación con interferón alfa-2a. Sin embargo, no es de esperar que los pacientes necesiten interrumpir el tratamiento debido a una disminución aislada en los niveles de hemoglobina. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina ocurrió al principio del período de tratamiento y se estabilizó con una aumento compensatorio de reticulocitos.
La mayoría de los casos de anemia, [LEUCOPENIA] y [TROMBOPENIA] fueron leves (grado 1 de la OMS). Las anomalías de laboratorio de grado 2 de la OMS afectaron a la hemoglobina (4% de pacientes), a los leucocitos (24%) y a los trombocitos (2%) de pacientes. Se observó neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5×10(9)/l) y grave (ANC: <0,5x10(9)/l) en un 22% (99/451) y un 4,7% (21/451) de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en combinación con ribavirina.
En algunos pacientes tratados con ribavirina usada en combinación con interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a, se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta debidos a la hemólisis que volvieron a los niveles basales a las 4 semanas después de finalizar la terapia. En casos raros (2/755) esto se asoció con manifestación clínica ([GOTA] aguda).

Sobredosis

Síntomas: Hay registrado un caso de sobredosis empleando combinación con interferón alfa-2b, la sobredosificación máxima registrada fue una dosis total de 10 g de Ribavirina (50 cápsulas de 200 mg) y 39 millones de UI de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI cada una), sin observarse acontecimientos adversos producidos por la sobredosis.