Acción y mecanismo

– Antibiótico bactericida. Precisa para su acción una fase de reproducción y crecimiento activa, actuando como inhibidor de la síntesis de ARN bacteriano. Presenta acción sinérgica con la anfotericina B sobre algunos hongos microscópicos. También presenta acción virostática sobre Poxvirus y Adenovirus, aunque sin utilidad clínica.
La inhibición de la síntesis bacteriana de ARN por las rifamicinas es consecuencia de la unión del antibiótico a una ARN-polimerasa dependiente del ADN. Aunque las células humanas también tienen este enzima a nivel mitocondrial, parece que las rifamicinas son incapaces de atravesar las membranas mitocondriales, de ahí su escasa citotoxicidad en seres humanos.La acción antifúngica sinérgica con la anfotericina B está basada en que este último agente facilita la penetración del antibiótico rifamicínico en el interior de la célula fúngica. El efecto virostático se debe al efecto inductor sobre la síntesis de transcriptasas en las células infectadas.
Espectro antimicrobiano:
Actua preferentemente sobre bacterias Gram-positivas, incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis). Tiene elevada actividad sobre algunas micobacterias, especialmente Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.leprae y muchas estirpes de M.kansasii, y frente a algunas bacterias Gram-negativas, incluyendo Brucella sp., Neisseria gonorrhoeae, N.meningitidis y Legionella pneumophila.
– Las CIM son generalmente de 0,002-0,5 µg/ml para los gérmenes Gram-positivos, de 0,005-2 µg/ml para las micobacterias y de 1-10 µg/ml para los Gram-negativos.

Farmacocinética

– Absorción: La rifampicina tiene una biodisponibilidad oral del 60-90%, alcanzando los niveles plasmáticos máximos en 2 horas.
Alimentos: Los alimentos reducen en un 20% la absorción intestinal.
Tras la absorción oral sufre un metabolismo de primer paso, excretándose desacetilrifampicina con la bilis, que es parcialmente reabsorbida (circulación entero-hepática).
– Distribución: Es ampliamente distribuida por el organismo, alcanzando concentraciones elevadas en el aparato respiratorio, aparato digestivo, huesos y válvulas cardiacas. Es concentrada en la bilis. Difunde a través de las barreras placentaria y mamaria, pero moderadamente a través de la meníngea (en ausencia de
inflamación). Se une en un 75-82% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de unos 55 L
– Metabolismo: Es intensamente metabolizada en el hígado, dando lugar fundamentalmente a desacetilrifampicina, responsable de una parte de la actividad antibiótica total.
– Eliminación: Se elimina mayoritariamente con la bilis. Un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina. Su semivida de eliminación es de 3-6 horas. En su administración repetida, su vida-media disminuye, teniendo unos valores promedio de 2-3 horas. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta por saturación de la excreción biliar.
– Insuficiencia hepática: la semivida de eliminación puede llegar a ser el doble que en sujetos normales.

Indicaciones

– [TUBERCULOSIS]: como tuberculostático para todas las formas de tuberculosis, se asociará siempre a otros agentes tuberculostáticos, como etambutol o isoniazida.
– [BRUCELOSIS]: en combinación con una tetraciclina (ej, doxicilina).
– [LEPRA] en combinación con otros medicamentos.
– Profilaxis de la [MENINGITIS MENINGOCOCICA] de personas que han estado en contacto estrecho con pacientes con meningitis meningocócica (p.ej. en casa, guardería, colegio, alojamientos colectivos). En estas personas se puede reducir el aumento significativo del riesgo de infección combatiendo o eliminando los gérmenes (Neisseria meningitidis) de la nasofaringe.
– Infecciones producidas por otros gérmenes sensibles a rifampicina: cuando no fuera oportuno administrar otros antibióticos o quimioterápicos, bien sea por alergia u otra contraindicación. Se asociará siempre a otros antibióticos o quimioterápicos.

Posología

– Adultos:
* Tuberculosis: 10 mg/kg/24 h, máximo 600 mg/24 h (oral o iv). Dosis diaria habitual: en pacientes de menos de 50 kg, 450 mg/24 h; pacientes de 50 kg o más, 600 mg/24 h. Deberá administrarse asociado a otros agentes tuberculostáticos.
Para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar con esputo positivo, se aconsejan los siguientes esquemas posológicos:
-Terapia continua (todos los días), duración total de 9 meses:
Fase inicial de 2 meses: RMP+INH+PZA+EMB o STM.
Fase de continuación de 7 meses: RMP+INH.
Se recomienda una duración de 9 meses en los casos de tuberculosis con infección de HIV y en caso de meningitis tuberculosa, tuberculosis diseminada, o afección espinal con complicaciones neurológicas.
Duración total de 6 meses:
Fase inicial de 2 meses: RMP+INH+PZA+EMB o STM.
Fase de continuación de 4 meses: RMP+INH.
– Terapia parcialmente intermitente, duración total de 6 meses:
Fase inicial de 2 meses: RMP+INH+PZA+EMB o STM diariamente
Fase de continuación de 4 meses: RMP+INH de 2 a 3 veces a la semana
– Terapia totalmente intermitente: Duración total de 6 meses: RMP+INH+PZA+EMB o STM 3 veces a la semana
Independientemente del tratamiento que se siga, debe tenerse en cuenta en todos los pacientes la estrategia DOTS (tratamiento bajo observación directa, a corto plazo, es decir con la administración de los agentes tuberculostáticos bajo supervisión).
* Brucelosis: brucelosis aguda, 600-900 mg/24 h de rifampicina (por la mañana, en ayunas) junto con 200 mg/24 h de doxicilina (con la cena) durante 45 días.
* Lepra multibacilar – lepromaosa o indeterminada- (regimen de 3 medicamentos, durante 12 meses):
Dapsona 100 mg/día (50 mg/día ó 1-2 mg/kg/día en adultos con peso <35 kg)+ rifampicina 600 mg una vez al mes (450 mg en adultos con peso <35 kg)+Clofazimina 300 mg una vez al mes y 50 mg/día, durante 12 meses.
* Lepra paucibacilar (regimen de 2 medicamentos, durante 6 meses):
Dapsona 100 mg/día+rifampicina 600 mg una vez cada mes, durante 6 meses.
* Profilaxis de la meningitis meningocócica: 600 mg/12 h durante 2 días.
* Otras infecciones no tuberculosas por gérmenes sensibles: 300 mg/12 h, pudiendo aumentarse en casos graves a 450-600/12 h (oral); 900-1200 mg (iv en 2 infusiones lentas de 1-3 horas al día).
– Niños:
Recién nacidos (hasta 1 mescon m´ás de 2 kg), 10 mg/kg/24 h; niños mayores de 1 mes, 10-20 mg/kg/24 h . No sobrepasar los 600 mg/día.
Su empleo de la vía iv en niños aún no ha sido claramente establecido; no obstante, se recomienda una dosis única de 10-20 mg/kg peso/día, sin que la dosis total exceda los 600 mg/día.
* Profilaxis de meningitis meningocócica: 10 mg/kg/12 h, durante 2 días en niños mayores y 5 mg/kg/12 h durante 2 días en niños menores de 1 mes. El tratamiento profiláctico debe empezarse cuanto antes
– Normas para la correcta administración: La rifampicina debe administrarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de las comidas o 2 h después.
IV: administración iv exclusiva. Evitar la extravasación. Reconstituir el vial con 10 ml de agua estéril para inyectable, obteniendo una solución de 60 mg/ml de rifampicina que se mantendrá estable a temperatura ambiente durante 24 h. Añadir al volumen equivalente a la cantidad de rifampicina a administrar a 250-500 ml de medio de infusión. Mezclar e infundir a una velocidad que permita la infusión completa en 3 h. Alternativamente, la cantidad de rifampicina a administrar puede añadirse a 150 ml de medio de infusión e infundir en 30 min.

Contraindicaciones

– [ALERGIA A RIFAMICINAS], dado que existe evidencia de alergia cruzada entre ellas.
– Lentes de contacto blandas: La rifampicina puede colorear de forma permanente las lentes de contacto blandas.
– [HEPATITIS AGUDA]: Pacientes con enfermedad hepática activa.
– [PORFIRIA].

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA] y/o [ALCOHOLISMO CRONICO]: Dada la posible aparición de manifestaciones de hepatotoxicidad, que podría agravar la condición patológica del paciente, debe realizarse un riguroso control clínico, con determinaciones analíticas funcionales frecuentes y periódicas.
La rifampicina sólo se administrará en casos de necesidad a pacientes con alteraciones de la función hepática o junto con otros medicamentos hepatotóxicos, con precaución y bajo estricta supervisión médica.
Si se presentaran signos o síntomas de lesión hepatocelular, deberá suspenderse el tratamiento con rifampicina.
– [HIPERBILIRRUBINEMIA]: riesgo de hiperbilirrubinemia durante los primeros días de tratamiento, debido a mecanismos competitivos por el mismo sistema de excreción hepática. Un valor aislado que muestre una elevación moderada en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas séricas no suele constituir por sí solo indicación para suspender el tratamiento, pero,sí requiere una mayor vigilancia del paciente.
– Asociación con isoniazida: debe realizarse un riguroso control clínico, con determinaciones analíticas funcionales frecuentes y periódicas en pacientes con insuficiencia hepática, niños menores de 2 años, ancianos y desnutridos.
– [GRIPALES, SINTOMAS]: Tratamiento intermitente (2-3 veces por semana) o reanudación después de periodos de descanso: riesgo de reacciones alérgicas “síndrome gripal”. Si el tratamiento se suspende, la reanudación se hará con dosis bajas. Si aparecen reacciones graves, se abandonará para siempre. Consistente en episodios de fiebre, escalofríos, cefaleas, mareo y dolor óseo, y que aparece por lo general entre el 3º y el 6º mes de tratamiento. Su frecuencia es variable pero puede llegar a presentarse hasta en un 50 % de los pacientes tratados una vez a la semana con dosis de rifampicina iguales o superiores a los 25 mg /kg.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tome el medicamento con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de la comida o dos horas después de ella.
– Siga rigurosamente la pauta posológica que le han mandado. No interrumpa o varíe el tratamiento sin el consentimiento de su médico.
– Acuda a su médico en caso de aparición de astenia, anorexia, náuseas, vómitos, ictericia, síntomas gripales (fiebre, escalofríos, cefaleas, mareo y dolor óseo).
– La rifampicina puede teñir de rojo orina, heces fecales, saliva, sudor y lágrimas, sin que ello tenga ninguna tascendencia patológica. También puede teñir o alterar de forma permanente las lentes de contacto blandas.
– Advierta a su médico o farmacéutico acerca de los medicamentos que está tomando.
– Las pacientes que tomen anticonceptivos orales deberán sustituir éstos por un método no hormonal de anticoncepción ante el riesgo de embarazo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Monitorización: A los pacientes tratados con rifampicina deben realizárseles mediciones basales de los enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo y recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largo del mismo.
– Durante el tratamiento intermitente con rifampicina (menos de 2-3 administraciones/semana), la posibilidad de que se desarrolle una reacción de tipo inmunológico (véase reacciones adversas) obliga al control cuidadoso del enfermo; por esta misma razón, los pacientes sometidos a tratamiento continuado deberán ser advertidos sobre la necesidad de no interrumpir dicho tratamiento. Cuando se haya interrumpido el tratamiento y se comience de nuevo, se iniciará por dosis pequeñas, que se irán aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis terapéutica.
– Si se presentaran signos o síntomas de lesión hepatocelular, deberá suspenderse el tratamiento con rifampicina.
– Es necesario determinar la sensibilidad de los gérmenes, al comienzo del tratamiento y de forma periódica para detectar posibles resistencias. Siempre que la rifampicina se utilice como tratamiento de una infección establecida, se asociará a otros antibióticos o quimioterápicos apropiados a cada caso, para evitar la aparición de resistencias.
– La rifampicina es un inductor enzimático muy potente. Vigile posibles interacciones con otros fármacos (ej: anticoagulantes orales, antidiabéticos orales, opioides, anticonceptivos hormonales, corticoides).

Interacciones

– La rifampicina es un potente inductor de las enzimas hepáticas, por lo que, al incrementar su metabolismo, puede disminuir la actividad de múltiples fármacos. Hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos con posible inhibición del efecto, con los siguientes fármacos: analgésicos narcóticos (codeína, metadona, morfina), antagonistas de canales del calcio (nifedipina, verapamilo), antiarrítmicos (disopiramida, fenitoína, lidocaína, propafenona, quinidina), anticoagulantes (acenocumarol, warfarina), anticonceptivos orales (riesgo de embarazo), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina), antidiabéticos orales (clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, pioglitazona, tolbutamida), benzodiazepinas (diazepam, nitrazepam), betabloqueantes (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, propranolol), buspirona, cardiotónicos digitálicos (digoxina, en pacientes con insuficiencia renal), ciclosporina, clofibrato, cloranfenicol, clozapina, corticosteroides (cortisona, fludrocortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona), dapsona, doxiciclina, estatinas, fluvastatina, haloperidol, inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), itraconazol, metronidazol, mexiletina, paracetamol, quinina, simvastatina, sulfasalazina, tacrolimus, teofilina, terbinafina, tibolona, tinidazol, zidovudina.
También puede interaccionar con:
– Aliskiren: rifampicina puede inducir a la glicoproteína P (implicada en la absorción gastrointestinal y excreción biliar de aliskiren), pudiendo reducir sus niveles plasmáticos. Se recomienda usar con precaución, monitorizando el efecto antihipertensivo.
– Aminosalicílico, ácido: hay estudios en los que se ha registrado disminución de la absorción de rifampicina, con posible inhibición de su efecto, por formación de complejos no absorbibles con la bentonita que acompaña al aminosalicílico en algunos preparados.
– Antiácidos (algeldrato, trisilicato magnesio, carbonato sodio): hay un estudio en el que se ha registrado disminuciones de la absorción de la rifampicina (20-35%), por el aumento del pH gástrico, así como por formación de complejos no absorbibles.
– Atovacuona: la administración conjunta parece reducir los niveles de atovacuona aproximadamente el 50% pudiendo dar lugar a concentraciones plasmáticas menores a las terapéuticas. Por otro lado, puede darse un aumento en los niveles de rifampicina. Vigilar al enfermo.
– Enalaprilo: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (31%) del metabolito activo (enalaprilato), con inhibición del efecto hipotensor. El mecanismo no se ha establecido, ya que el efecto lógico sería el contrario.
– Fenobarbital: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de rifampicina, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Halotano: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad hepática, por posible adición de sus efectos hepatotóxicos.
– Isoniazida: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la hepatotoxicidad, por inducción del metabolismo de isoniazida, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos.
– Linezolid: Posible reducción de los niveles plasmáticos del linezolid.
– Ritonavir/Saquinavir: se aconseja evitar en lo posible la asociación de rifampicina con saquinavir/ritonavir debido al riesgo de toxicidad hepática aguda.
– Vancomicina: hay algún estudio en el que se ha registrado antagonismo in vitro de sus acciones, en administración sobre Staphylococcus aureus. No se conoce el mecanismo íntimo de la interacción.

Análisis clínicos

– Sangre: falso aumento de bilirrubina total, utilizando el método modificado de Malloy, con el reactivo de ácido diazosulfanílico. Falso positivo del test de la sulfobromoftaleína, al provocar una reducción de la captación hepática de la sulfobromoftaleína. Falsa disminución en los métodos microbiológicos de determinación de folato y cianocobalamina.
Se han notificado casos de reactividad cruzada y falsos positivos en los análisis de orina para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS (Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Deberán emplearse para estas determinaciones técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

Embarazo

Categoría C de la FDA. Los estudios en ratas y ratones a los que se les administraron dosis muy superiores a las terapéuticas han registrado efectos embriotóxicos y/o dismorfogénicos. La rifampicina difunde fácilmente a través de la placenta en un porcentaje del 33%, alcanzando concentraciones terapéuticas en los tejidos fetales y líquido amniótico. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, se han descrito de forma aislada casos de anacefalia, hidrocefalia y malformaciones en las extremidades. La rifampicina es uno de los fármacos que se ha relacionado con hemorragia neonatal, para evitar este riesgo algunos autores recomiendan la administración profiláctica de fitomenadiona (vitamina K). En general, su uso como antibacteriano se considera contraindicado en mujeres embarazadas, en tanto que como antituberculoso se acepta su empleo junto a isoniazida, añadiendo etambutol en caso de resistencia.

Lactancia

La rifampicina se excreta con la leche materna en cantidades pequeñas, no alcanzando concentraciones superiores a los 1-3 mcg/ml. Se desconocen los efectos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de rifampicina compatible con la lactancia materna.

Niños

No se han descrito problemas específicamente pediátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

Ancianos

No se han descrito problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Dosis similares al adulto.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son más frecuentes cuando se uso de forma intermitente. Con dosis elevadas (25 mg/kg) se ha descrito la aparición de [GRIPALES, SINTOMAS] en el 20-50% de los pacientes, por lo general a los 3-6 meses. Esta incidencia es menor con las dosis convencionales (1%).
– Alteraciones digestivas: (0.1-1%): [ANOREXIA], [HIPERACIDEZ GASTRICA], [DISPEPSIA], [NAUSEAS], [VOMITOS], [FLATULENCIA], [DIARREA]. (<0.1%): [CANDIDIASIS OROFARINGEA], [PANCREATITIS], [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA].
– Alteraciones hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (10-20%). (<0.1%): [HEPATITIS].
– Alteraciones genitourinarias: Raramente [HEMATURIA], [PROTEINURIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO] en sangre, [INSUFICIENCIA RENAL].
– Alteraciones endocrinas: [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL] (tratamientos prolongados).
– Alteraciones alérgicas/dermatológicas: ocasionalmente [PRURITO], [URTICARIA], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (1-5%). Las reacciones cutáneas es moderadas, autolimitadas, y que no parecen obedecer a un fenómeno de hipersensibilidad, consistente en zonas de eritema y prurito que pueden acompañarse de rash. (<0.1%): [PENFIGOIDE AMPOLLAR], [ERITEMA MULTIFORME], incluído [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] y [VASCULITIS].
– Alteraciones sanguíneas: [TROMBOPENIA] (1%), con o sin púrpura, normalmente asociado con tratamientos intermitentes. Es reversible si la rifampicina se suspende en cuanto aparece la púrpura. Si tras la aparición de la púrpura, se ha continuado o se ha vuelto a dar rifampicina, se han descrito casos de hemorragia cerebral con desenlace mortal. [LEUCOPENIA] (1%), [PURPURA], [ANEMIA], [ANEMIA HEMOLITICA], [COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA] y [AGRANULOCITOSIS], [EOSINOFILIA]. En pacientes con VIH se ha observado [ANAFILAXIA].
– Alteraciones cardiovasculares: ocasionalmente [SOFOCOS].
– Alteraciones neurológicas: ocasionalmente [CEFALEA], [ATAXIA], [MAREO].
– Alteraciones psicológicas/psiquiátricas: ocasionalmente [SOMNOLENCIA], [ASTENIA], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [ALTERACIONES DE LA CONDUCTA].
– Alteraciones respiratorias: ocasionalmente [DISNEA].
– Alteraciones oculares: ocasionalmente [DIPLOPIA], [VISION BORROSA].
– Alteraciones osteomusculares: ocasionalmente [MIALGIA], [MIASTENIA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR]. Puede causar [LUPUS ERITEMATOSO].
– Otras: Durante su administración intermitente o tras la reanudación de los tratamientos después de períodos de descanso se han descrito las reacciones de probable origen inmunológico que a continuación se señalan:
* Síndrome pseudogripal, disnea y ruidos torácicos, hipotensión arterial y shock, anafilaxia, anemia hemolítica aguda, insuficiencia renal aguda, generalmente por necrosis tubular aguda o por nefritis intersticial aguda.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente, en el caso de que el paciente experimente algún episodio intenso de síndrome de tipo gripal (fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o muscular, cefalea), así como cansancio excesivo, náuseas y/o vómitos intensos, hemorragias, coloración amarillenta de la piel y/o los ojos y erupciones cutáneas.

Sobredosis

– Sintomatología: Náuseas, vómitos y letargo. Puede haber una pérdida de la consciencia, si se produce afectación hepática. En niños también se ha detectado edema facial o peribarbital. En algunos casos fatales se ha notificado hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, apoplejía y paro cardíaco. En adultos se han notificado sobredosis agudas no fatales con dosis entre 9 a 12 g de rifampicina y sobredosis agudas fatales con dosis entre 14 y 60 g, y en niños de 1 a 4 años sobredosis no fatales con dosis de 100-200 mg/ml.
En experimentación animal se ha observado una acción neurodepresora de rifampicina.
– Tratamiento: En caso de ingestión reciente, practicar lavado gástrico y administrar posteriormente carbón activado. Puede precisarse tratamiento antiemético para controlar los vómitos. La excreción del fármaco puede incrementarse mediante diuresis forzada. En caso de insuficiencia hepática, puede ser conveniente un drenaje biliar. También puede requerirse una hemodiálisis.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Mayo de 2007.