Acción y mecanismo

Asociación antituberculosa. La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida es un agente antituberculoso bactericida.
– Mecanismo de acción: La rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de Mycobacterium.In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los espacios extracelulares sino también en los intracelulares. La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped. La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo de acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria.
– Sensibilidad microbiológica: La rifampicina a concentraciones de 0,005-0,2 µg/ml inhibe el crecimiento de M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol. La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias “latentes” pero es bactericida frente a microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de 0,025- 0,05 µg/ml.
Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):
Isoniazida: resistencia: 4,1% (rango: 0 – 9,3%).
Rifampicina: resistencia: 0,7% (rango: 0 – 2,1%).
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco): resistencia: 0,5% (rango: 0 – 2,1%)
– Tuberculosis extrapulmonar: El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la Sociedad Torácica Americana, aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controlados como los realizados en tuberculosis pulmonar.

Farmacocinética

Rifampicina:
– Absorción: La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos. La Cmax se alcanza aprox 2 h tras la administración.
– Distribución: la rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada (80%).
– Metabolismo: La rifampicina se desacetila dando el metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la rifampicina sufre ciclo enterohepático.
– Eliminación: Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminación es inicialmente de 3-5 h, disminuyendo a 2-3 h durante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta por saturación de la excreción biliar.
Isoniazida:
– Absorción: La isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. La Cmax se alcanza 1-2 h después de la administración.
– Distribución: La isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja, aproximadamente de 0-10%.
– Metabolismo: La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.
– Eliminación: La semivida de eliminación es generalmente de 1-4 h, pero puede variar entre 0,5-6 h, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% de la dosis se excreta por los riñones en 24 h, principalmente como los metabolitos inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.
Características en grupos de riesgo especiales
– Rifampicina: Insuficiencia renal: la semivida de eliminación se ve prolongada con dosis superiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodiálisis. Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas aumentan y la semivida de eliminación se ve prolongada.
– Isoniazida: Acetiladores lentos con insuficiencia renal grave: se puede producir acumulación de isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar estrictamente y, si procede, reducir la dosis. Insuficiencia hepática: la semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga.

Indicaciones

– [TUBERCULOSIS]: tratamiento de mantenimiento de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la OMS.

Posología

Vía oral:
– Adultos: dosis diaria recomendada por la OMS: rifampicina 10 mg/kg (8-12 mg/kg) e isoniazida: 5 mg/kg (4-6 mg/kg). Se deberán administrar los comprimidos necesarios con la dosis apropiada según el peso del paciente en dosis única. En pacientes de menos de 30 kg, no es adecuada esta formulación farmacéutica para el tratamiento antituberculoso.
– Niños: En pacientes de menos de 30 kg, no es adecuada esta formulación farmacéutica para el tratamiento antituberculoso. No se recomienda el uso en niños de menos de 6 años.
– Ancianos: no son necesarios ajustes de dosis, aunque debería valorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.
– Insuficiencia hepática: se recomienda precaución y estricto control médico. Está contraindicado en casos de antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en enfermedad hepática aguda.
– Insuficiencia renal: se recomienda precaución en insuficiencia renal moderada (ClCr 25-60 ml/min). Su uso está contraindicado en insuficiencia renal grave (ClCr < 25 ml/min).
– Duración del tratamiento: se debe administrar diariamente durante la fase de mantenimiento de 4 meses de duración.
– Interrupción del tratamiento: si el tratamiento antituberculoso de mantenimiento se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como este mismo medicamento, está contraindicada. Se deben administrar los principios activos, rifampicina e isoniazida, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacos antituberculosos.
– Normas para la correcta administración: se deberá administrar en dosis única, al menos 1 hora antes de la comida.

Contraindicaciones

– Historial de alergia a alguno de los componentes.
– [HEPATOPATIA]: antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas, independientemente de su origen.
– [PORFIRIA].
– Insuficiencia renal grave (ClCR < 25 ml/min).

Precauciones

– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [DESNUTRICION], [ALCOHOLISMO CRONICO], [HEPATOTOXICIDAD], [HEPATITIS]: el metabolismo hepático de rifampicina e isoniazida puede producir una elevación de transaminasas. La posible hepatotoxicidad durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontánea durante el 3º mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicación. Tanto la ictericia clínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados con isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere la rifampicina como agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas está originado por isoniazida o rifampicina o por la asociación. Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión médica.
Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes, especialmente las transaminasas séricas, antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento.
Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en sí mismo un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de los análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estado clínico del paciente.
Cuando exista ictericia clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal, se recomienda interrumpir el tratamiento con isoniazida, y se deberá sustituir la asociación fija de este medicamento por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento. Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina y también se deberá sustituir la asociación por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento.
Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepática crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida es rara en pacientes menores de 20 años, pero aumenta según la edad, afectando al 3% de los pacientes de más de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un control exhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos. Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de este medicamento en estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.
En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con este medicamento frente a los posibles riesgos. Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar la dosificación de rifampicina e isoniazida, en cuyo caso no debería usarse este medicamento ya que la única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina e isoniazida por separado.
En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la vitamina.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: en caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida puede verse disminuida, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones adversas.
– Hematología: deberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería interrumpirse el tratamiento con rifampicina permanentemente.
– [DIABETES]: se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticos tratados con isoniazida.
– [EPILEPSIA]: debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivas deberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con este medicamento.
– [NEUROPATIA]: se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenes neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes desnutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– En el caso de que usted esté embarazada o en periodo de lactancia, el médico considerará la conveniencia de este tratamiento en su estado.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se requiere un control especial en pacientes con ciertas patologías: enfermedades hepáticas, insuficiencia renal, diabetes, epilepsia, etc. Si usted sufre una enfermedad subyacente hágaselo saber a su médico.
– Este medicamento no debe ser utilizado o se requiere un control especial en pacientes en tratamiento con ciertos fármacos. Si usted está tomando cualquier medicación, incluso aquella que no requiere receta médica, hágaselo saber a su médico o farmacéutico.
– Deberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina.
– Este medicamento se deberá administrar diariamente durante los 4 meses de duración de la fase de mantenimiento del tratamiento de la tuberculosis. Es importante no interrumpir el tratamiento a no ser que haya una causa médica justificada para ello.
– Los comprimidos/cápsulas se administrarán dosis única, en ayunas al menos 1 h antes de la comida.
– La forma farmacéutica en comprimidos/cápsulas no es adecuada para pacientes con peso inferior a 30 kg.
Interrupción del tratamiento.
– Durante el tratamiento puede ocurrir coloración de las lentes de contacto blandas.
– Se recomienda evitar el alcohol durante el tratamiento.
– Este medicamento puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.
– Si usted sufre o ha sufrido una enfermedad hepática, se requiere un control estrecho de su función hepática por parte del médico antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas.
– Es recomendable que se someta a análisis y pruebas diversas (función hepática, recuento sanguíneo, exámenes neurológicos, etc) antes del tratamiento y durante el mismo, según el criterio de su médico.
– En pacientes con desnutrición o ancianos puede requerirse un suplemento con vitamina B6 (piridoxina).
– Si usted sufre alguna reacción de hipersensibilidad aguda grave como dificultad en la respiración o ataques de tipo asmático, fiebre, reacciones cutáneas, etc, deberá acudir inmediatamente al médico, pudiendo requerirse la interrupción del tratamiento.
– Síntomas como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos, pueden ser indicativos de hepatitis. En caso de que los padezca se recomienda acudir inmediatamente al médico, pudiendo requerirse la interrupción del tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Este medicamento se debe administrar bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la tuberculosis.
– La dosis recomendada y el esquema de dosificación de este medicamento se basan en las recomendaciones de la OMS: comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis, OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999; Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis, Boletín de la OMS, 2001, 79:61-68. Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001
– Si el tratamiento se interrumpe por cualquier motivo, la reinstauración con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como este medicamento, está contraindicada, debiendo administrarse los principios activos por separado al reinstaurar el tratamiento.
– Los pacientes con capacidad de acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los dos componentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.
– En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente, no debiendo reiniciar el tratamiento posterior con rifampicina.
– Si aparecieran síntomas o signos de alteración hepática, se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de este medicamento en estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

Interacciones

Rifampicina:
La rifampicina es un potente inductor de las enzimas hepáticas, por lo que, al incrementar su metabolismo, puede disminuir la actividad de diferentes fármacos. Hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos con posible inhibición del efecto, con los siguientes fármacos: analgésicos narcóticos (codeína, metadona, morfina), antagonistas de canales del calcio (nifedipina, verapamilo), antiarrítmicos (disopiramida, fenitoína, lidocaína, propafenona, quinidina), anticoagulantes (acenocumarol, warfarina), anticonceptivos orales (riesgo de embarazo), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina), antidiabéticos orales (clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimidina, tolbutamida), benzodiazepinas (diazepam, nitrazepam), betabloqueantes (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, propranolol), buspirona, cardiotónicos digitálicos (digoxina, en pacientes con insuficiencia renal), ciclosporina, clofibrato, cloranfenicol, clozapina, corticosteroides (cortisona, fludrocortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona), dapsona, doxiciclina, fluvastatina, haloperidol, inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), itraconazol, metronidazol, mexiletina, paracetamol, quinina, simvastatina, sulfasalazina, tacrolimus, teofilina, terbinafina, tinidazol, zidovudina.
También puede interaccionar con:
– Aminosalicílico, ácido: hay estudios en los que se ha registrado disminución de la absorción de rifampicina, con posible inhibición de su efecto, por formación de complejos no absorbibles con la bentonita que acompaña al aminosalicílico en algunos preparados.
– Antiácidos (algeldrato, trisilicato magnesio, carbonato sodio): hay un estudio en el que se ha registrado disminuciones de la absorción de la rifampicina (20-35%), por el aumento del pH gástrico, así como por formación de complejos no absorbibles.
– Enalaprilo: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del área bajo curva (31%) del metabolito activo (enalaprilato), con inhibición del efecto hipotensor. El mecanismo no se ha establecido, ya que el efecto lógico sería el contrario.
– Fenobarbital: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de rifampicina, por posible inducción de su metabolismo hepático.
– Halotano: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad hepática, por posible adición de sus efectos hepatotóxicos.
– Isoniazida: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la hepatotoxicidad, por inducción del metabolismo de isoniazida, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos.
– – Ritonavir/Saquinavir: se aconseja evitar en lo posible la asociación de rifampicina con saquinavir/ritonavir debido al riesgo de toxicidad hepática aguda.
– Vancomicina: hay algún estudio en el que se ha registrado antagonismo in vitro de sus acciones, en administración sobre Staphylococcus aureus. No se conoce el mecanismo íntimo de la interacción.
Este medicamento puede interferir con las siguientes determinaciones analíticas:
– Sangre: falso aumento de bilirrubina total, utilizando el método modificado de Malloy, con el reactivo de ácido diazosulfanílico. Falso positivo del test de la sulfobromoftaleína, al provocar una reducción de la captación hepática de la sulfobromoftaleína. Falsa disminución en los métodos microbiológicos de determinación de folato y cianocobalamina.
Isoniazida:
– Ácido paraaminosalicílico: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de la semivida plasmática de isoniazida, por inhibición de su metabolismo hepático, sobre todo en individuos acetiladores rápidos.
– Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores del alcohol sobre el sistema nervioso central, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Antiácidos (algeldrato): hay estudios en los que se ha registrado disminución en la velocidad de absorción y la cantidad total de isoniazida absorbida, por retraso en el vaciado gástrico.
– Anticoagulantes (warfarina): hay estudios en los que se ha registrado aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de hemorragia, por posible inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante.
– Antidiabéticos (tolbutamida): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antidiabético, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Benzodiazepinas (diazepam, triazolam): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Carbamazepina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (50-100%) de carbamazepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Ciclosporina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de ciclosporina, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Disulfiram: hay estudios en los que se ha registrado potenciación mutua de la toxicidad, produciéndose cambios en el comportamiento psicológico, así como problemas de confusión y estados de agitación, debido a su incidencia sobre el metabolismo de catecolaminas.
– Etambutol: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de etambutol.
– Etosuximida: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Fenitoína: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Haloperidol: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de haloperidol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Indinavir: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (13%) de isoniazida, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Insulina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de las concentraciones plasmáticas de glucosa, con posible inhibición del efecto de insulina, parece que por interferencia en el proceso de formación del glucógeno y/o inhibición de la secreción insulina a nivel del páncreas.
– Levodopa: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con hipertensión y taquicardia. No se conoce el mecanismo.
– Paracetamol: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución del aclaramiento (15%) de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Petidina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con hipotensión. No se conoce el mecanismo.
– Prednisolona: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (25-40%) de isoniazida, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
– Primidona: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos (83%) de primidona, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
– Propranolol: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento en las concentraciones plasmáticas de isoniazida, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Rifampicina: hay estudios en los que se ha registrado potenciación mutua de la hepatotoxicidad, por posible aumento de metabolitos hepatotóxicos de la isoniazida, por inducción de su metabolismo.
– Teofilina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de teofilina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
– Valpróico, ácido: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la hepatotoxicidad. No se conoce el mecanismo.
– Zalcitabina: hay un estudio en el que se ha registrado un aumento del aclaramiento renal de isoniazida.
Este medicamento puede interferir con las siguientes determinaciones analíticas:
– Orina: glucosa.

Embarazo

Rifampicina: Categoría C de la FDA. Los estudios en ratas y ratones han registrado efectos embriotóxicos y/o dismorfogénicos. La rifampicina difunde fácilmente a través de la placenta en un porcentaje del 33%, alcanzando concentraciones terapéuticas en los tejidos fetales y líquido amniótico. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, se han descrito de forma aislada casos de anacefalia, hidrocefalia y malformaciones en las extremidades. La rifampicina es uno de los fármacos que se ha relacionado con hemorragia neonatal, para evitar este riesgo algunos autores recomiendan la administración profiláctica de fitomenadiona. En general, su uso como antibacteriano se considera contraindicado en mujeres embarazadas, en tanto que como antituberculoso se acepta su empleo junto a isoniazida, añadiendo etambutol en caso de resistencia.
Isonizida: Categoría C de la FDA. Los estudios sobre ciertas especies de mamíferos no han registrado anomalías congénitas, sin embargo se ha registrado un efecto embriocida con la administración oral en ratas y conejas embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados, no obstante se ha usado para el tratamiento de tuberculosis en embarazadas combinada con rifampicina y/o etambutol. Muchos expertos consideran válido su uso profiláctico en embarazadas que son positivas en el test de tuberculina y que aunque no padezcan tuberculosis clínica son propensas a una infección reciente o presenten condiciones médicas de alto riesgo (especialmente VIH positivas). Existe controversia en el inicio del tratamiento profiláctico, aunque generalmente se recomienda después del parto, no obstante, en mujeres con los riesgos anteriores se podría comenzar el tratamiento profiláctico después del primer trimestre o bien cuando se determine la infección.
Rifampicina/Isoniazida: el tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinación de medicamentos.
– En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestre de embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a la rifampicina.
– Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para paliar los posibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.
No obstante, este medicamento no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

Lactancia

Rifampicina: la rifampicina se excreta con la leche materna en cantidades pequeñas, no alcanzando concentraciones superiores a los 1-3 mcg/ml. Se desconocen los efectos en el recién nacido. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de rifampicina compatible con la lactancia materna.

Isoniazida: este medicamento es excretado con la leche materna. Existe riesgo de neuritis periférica y/o hepatitis en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de isoniazida compatible con la lactancia materna, aunque se recomienda, entre otras precauciones, exámenes periódicos para detectar signos y síntomas de los riesgos anteriores en el lactante.

Niños

Este forma farmacéutica no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en niños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 6 años debido al posible riesgo de aspiración.

Ancianos

No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Efectos sobre la conducción

Este medicamento puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario continuo o intermitente:
– Alteraciones de la sangre y sistema linfático: (0.1-0.01%): [LEUCOPENIA] transitoria, [EOSINOFILIA]. La [TROMBOPENIA] y [PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA] aparecen más frecuentemente durante el tratamiento intermitente que con el tratamiento diario continuo, durante el cual aparece sólo en casos muy raros. Se han registrado casos de [HEMORRAGIA CEREBRAL] y muerte tras proseguir con la administración de rifampicina después de la aparición de púrpura. [HEMOLISIS], [ANEMIA HEMOLITICA].
– Alteraciones endocrinas: (0.1-0.01%): [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL] (en casos extremos [AMENORREA]); inducción de crisis en pacientes con Addison.
– Sistema nervioso central: (1-10%): [ASTENIA], [SOMNOLENCIA], [CEFALEA], [MAREO], [VERTIGO]. (0.1-0.01%): [ATAXIA], [MIASTENIA].
– Alteraciones oculares: (1-10%): [IRRITACION OCULAR]; coloración permanente de las lentes de contacto blandas. (0.1-0.01%) [TRASTORNOS DE LA VISION]. Signos y síntomas graves como [CONJUNTIVITIS] exudativa.
– Alteraciones gastrointestinales: (1-10%): [ANOREXIA], [NAUSEAS], [DOLOR ABDOMINAL], hinchazón. (0.1-0.01%): [VOMITOS] o [DIARREA], casos aislados de [GASTRITIS AGUDA] y [COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA].
– Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes (1-10%): [QUEMAZON CUTANEA], [PRURITO] con o sin erupción cutánea, [URTICARIA]. (0.1-0.01%): Reacciones cutáneas graves tales como [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] generalizadas, por ejemplo, [DERMATITIS EXFOLIATIVA], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] y [PENFIGOIDE AMPOLLAR].
– Alteraciones hepatobiliares: frecuentes (1-10%): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] asintomático. (0.1-0.01%): [HEPATITIS] o [ICTERICIA], inducción de [PORFIRIA].
– Alteraciones renales/ urinarias: (0.1-0.01%): Se han observado [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO] y [HIPERURICEMIA]. También se ha observado [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA] debida a [HEMOGLOBINURIA], [HEMATURIA], [NEFRITIS INTERSTICIAL], [GLOMERULONEFRITIS] y [NECROSIS TUBULAR RENAL].
– Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administración: (1-10%): Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporales como orina, esputos, fluidos lagrimales, heces, saliva y sudor. (0.1-0.01%): [SINCOPE], [EDEMA].
Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante el tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupción temporal
– En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento tras una interrupción temporal, puede aparecer [GRIPALES, SINTOMAS], muy probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y posiblemente dolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casos raros este “síndrome pseudo-gripal” puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, [DISNEA], [STATUS ASMATICO], anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de manera repentina, sin estar precedidas por el “síndrome gripal”, generalmente cuando el tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina una sola vez a la semana en dosis altas (más de 25 mg/Kg).
Reacciones adversas de la isoniazida:
– Alteraciones de la sangre y sistema linfático: (0.1-0.01%): Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica, [ANEMIA SIDEROBLASTICA]). (<0.01%): [AGRANULOCITOSIS].
– Alteraciones endocrinas: (0.1-0.01%): La isoniazida puede interferir en el metabolismo hepático de varias hormonas provocando alteraciones menstruales, [GINECOMASTIA], [SINDROME DE CUSHING], [PUBERTAD PRECOZ], [DIABETES] de difícil control e [HIPERGLUCEMIA] y [ACIDOSIS METABOLICA].
– Alteraciones psiquiátricas: (0.1-0.01%): [PSICOSIS], [HIPERACTIVIDAD], [EUFORIA], [INSOMNIO].
– Alteraciones del sistema nervioso central: (1-10%): [NEUROPATIA PERIFERICA] (dosis-dependiente y más común en pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos y diabéticos), generalmente precedida por [PARESTESIA] de pies y manos. (0.1-0.01%): Lesión del nervio óptico, [CONVULSIONES], vértigos, mareos, dolores de cabeza, [ENCEFALOPATIA] tóxica. Dosis altas pueden aumentar la frecuencia de los ataques en pacientes epilépticos.
– Alteraciones gastrointestinales: (1-10%): Náuseas, vómitos, [DOLOR EPIGASTRICO].
– Alteraciones hepatobiliares: (1-10%): Alteraciones de la función hepática (generalmente una ligera y transitoria elevación de los niveles de transaminasa sérica). Los síntomas prodrómicos más comunes son anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar y debilidad. (0.1-0.01%): Hepatitis, hepatitis grave.
– Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administración: (1-10%): Reacciones alérgicas y de otro tipo, como [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] y [FIEBRE]. (0.1-0.01%): Reacciones alérgicas y de otro tipo como [SEQUEDAD DE BOCA], [HIPERACIDEZ GASTRICA], alteraciones de la micción, síndrome reumático, signos y síntomas de tipo [LUPUS ERITEMATOSO], [DEFICIT DE NIACINA ( ACIDO NICOTINICO )], [VASCULITIS], [LINFADENOPATIA] y [ACNE].
Reacciones adversas de la pirazinamida:
– Alteraciones de la sangre y sistema linfático: (0.1-0.01%): Trombocitopenia, anemia sideroblástica, [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], [ESPLENOMEGALIA].
– Alteraciones gastrointestinales: (1-10%): Náusea, vómitos, anorexia y dolor abdominal
– Alteraciones hepatobiliares: (1-10%): Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico de transaminasas durante la fase inicial del tratamiento. Porfiria. Raro: [HEPATOTOXICIDAD] grave aparentemente relacionada con la dosis; [HEPATOMEGALIA], ictericia.
– Alteraciones renales/ urinarias: (1-10%): Hiperuricemia (a menudo asintomática), [GOTA] que precisa tratamiento. (0.1-0.01%): Nefritis intersticial, [DISURIA].
– Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administración: (1-10%): Reacciones alérgicas y de otro tipo, como [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [MIALGIA]. (0.1-0.01%): Reacciones alérgicas y de otro tipo, como erupción cutánea, [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], urticaria, prurito, fiebre y [ACNE].

Sobredosis

Rifampicina
– Toxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomas cutáneos típicos. La de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 g a adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron una intoxicación extremadamente grave.
– Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal, afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.
– Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado. Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.
Isoniazida:
– Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de peso corporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo una intoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó una intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad originó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años de edad y de 5 – 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.
– Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea, taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática. Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.
– Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no esté experimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre para la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En caso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis, se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 – 3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir la irritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusión o jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de diazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplica terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los electrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis o hemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamiento sintomático.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Septiembre 2004